Nature找到了肿瘤细胞转变为恶性癌细胞的分子机制

　　德州大学MD安德森癌症中心的一个研究组发现了一种看家蛋白（gatekeeper protein），能阻止胰腺癌细胞转变为侵袭性特别强的细胞类型，这一发现将有助于阻止缺失这种看家蛋白的癌细胞转移。

　　这一研究成果公布在2月8日的Nature杂志上，研究人员通过一系列人源性移植瘤(patient-derived tumor xenografts，PDX)模型和小鼠模型，为快速恶化以及具有耐药的癌细胞治疗指出了新方形。

　　文章的第一作者Giannicola Genovese博士说，“胰腺癌细胞的特点是具有明显的可塑性，细胞转变令这种恶性肿瘤难以治疗。”

　　Genovese等人发现肿瘤细胞的一个亚群在原始致癌驱动因子无法发挥作用之后，一种称为SMARCB1的基因会耗尽，导致细胞转变为间充质状态，也就是可以迁移和侵入性细胞状态。他们还发现间充质细胞的一个弱点，即为了满足增加的代谢需求，过分依赖于加速蛋白。

　　由此研究人员进一步分析，发现了一种名为AUY922的热休克蛋白90抑制剂，能阻断蛋白稳态，这包括蛋白的产生，折叠，分布和降解。无论是单独使用还是与化疗药物gemcitabine联合使用，都对能增加药物疗效，延长患病小鼠的生命。

　　进行癌症治疗的关键之一就是癌细胞分子和基因组变异性，这些会导致耐药性癌细胞产生功能差异。“我们正努力解析肿瘤内的细胞群体，希望能了解每个细胞的功能弱点，然后设计更合理的组合治疗方法，”文章的通讯作者，MD安德森癌症中心的基因组医学教授Giulio Draetta说。

　　他指出识别侵袭细胞的亚群，并建立它们蛋白酶抑制性弱点，能帮助找到相关匹配细胞类型，“这是真正的功能定义的个性化医疗。”

　　降低SMARCB1水平，缩短寿命

　　为了探索这些发现的临床相关性，研究人员分析了134位手术肿瘤患者，从中找到了SMARCB1表达水平低的一组患者，这些患者不依赖于KRAS信号传导，预后效果不好。

　　之后研究人员发现在小鼠模型中去除SMARCB1基因，会引起具有强大生长和转移特征的间充质亚群快速扩增，而恢复SMARCB1的表达则能令间充质细胞逆转回非活跃的上皮类型，因此他们指出SMARCB1是上皮细胞的看家因子。

　　同时研究人员还发现缺失SMARCB1的细胞会加快蛋白合成速率，激活许多蛋白相关的应激反应途径，其中癌基因MYC的表达是维持SMARCB1缺失细胞间充质状态所必需的。

　　“这项工作为理解恶性细胞为何要攻击针对胁迫和生存的特殊基因程序，迈出了第一步。现在我们详细了解了驱动癌症发生和进展的遗传图谱，但是我们对于癌细胞转变状态的表观遗传学，代谢和分子程序依然了解甚少，”Genovese说。