Nature揭示不同寻常的DNA复制机制

　　研究人员发现了细胞如何修复一种潜在的破坏性DNA损伤——双链DNA断裂的细节。

　　当由于氧化、电离辐射、复制错误和某些代谢产物使得染色体经受双链断裂时，细胞会利用遗传相似的染色体通过一种涉及断裂分子两端的机制来修补这一缺口。为了修复失去一端的断裂染色体，细胞会利用DNA复制机器的一种独特构型作为一种搏命策略让细胞得以生存。这一研究工作发表在《自然》(Nature)杂志上。

　　印第安纳大学与普渡大学印第安纳波里斯联合分校(IUPUI)生物学副教授Anna Malkova说：“以往我们证实了，由断裂诱导复制引入的突变率相比于正常的DNA生成方式引入的突变率要高1000倍，但我们并不了解其原因。”

　　乔治亚理工大学生物学副教授Kirill Lobachev实验室利用先进的分析技术，以及只在全世界少数几个实验室可得到的设备，在不同的时间观察并停滞了酵母细胞中断裂诱导的DNA修复过程。他们发现这种DNA修复模式不依赖于传统的复制叉，而是利用一种气泡样的结构来合成缺失DNA长链。这种气泡结构以一种以往在真核细胞中未见到过的方式复制了DNA。

　　传统的DNA合成是在细胞周期的S期完成，在发现DNA结构不久后，Matthew Meselson和Franklin Stahl便于1958年证实了半保留DNA合成方式。他们发现两条新的DNA 双螺旋分子都分别是由一条DNA单链生成，而每个新的DNA双螺旋分子都包含一条DNA原始链和一条新链。

　　“我们证实断裂诱导的复制不同于S期DNA复制，它是借助一种移动的气泡而非正常的复制叉来完成这一过程的，其导致的保守DNA合成促使突变大大增多，”Malkova说。

　　这种搏命复制触发了“突发遗传不稳定性”，有可能是肿瘤形成的一个作用因子。

　　Lobachev 说：“从细胞的角度来看，所有想法都是为了生存，这是它们在遭遇潜在致命事件时生存下来的一种方式，但这是有代价的。有可能，这是一个改写教科书的研究发现。”

　　在断裂诱导复制过程中，DNA的一个断裂端会与它的伙伴染色体(partner chromosome)上的相同DNA序列配对。复制以一种不同寻常的气泡样模式进行，通过染色体两端的端粒由供体DNA复制出数以百万计的DNA碱基。

　　Saini 说：“让人感到惊讶的是，这是一种非常强大的DNA合成方式。这种合成可以发生于整条染色体臂，而不只是一些合成短片段。”

　　这种气泡样的DNA复制模式可以在不分裂细胞中运作，因此这种复制有可能是癌症形成的一条潜在途径。

　　“重要的是，断裂诱导的复制泡有一段长的单链DNA尾巴，其促进了突变，”论文的第一作者、印第安纳大学与普渡大学印第安纳波里斯联合分校研究生Sreejith Ramakrishnan说。

　　由于这一单链尾巴可通过逃避其他修复机制快速检测及纠正DNA合成中错误，由此累积突变，其有可能导致了高突变率。

　　“当提及癌症、其他疾病甚至进化时，似乎都发生了突发不稳定，但过去并不清楚促进这种突发的机制，”Malkova说。

　　新研究揭示的这一断裂诱导复制分子机制，为突变产生提供了一种新解释。