Nature最新成果：外显子测序找到罕见基因突变

　　来自Broad研究所、麻省总医院等知名生物医学研究机构的研究人员发现了一种称为APOA5的基因发生罕见突变，会增加个体早期心脏病发作的风险。这些突变能令APOA5 基因失去作用，同时增加血液中的甘油三酯含量。

　　这一新发现与近期其它遗传方面的成果，尤其是APOC3 保护性基因突变（降低甘油三酯水平和心脏病发作的风险）的发现，重新将我们焦点拉回到了异常的甘油三酯代谢，后者能作为任何年龄段重要的心脏病发作风险因素。

　　这项大型外显子测序研究成果公布在本周的Nature（12月11日）杂志上。

　　早在四十年前，一组研究人员就曾完成了一项与新研究相似的探索，当时Joseph Goldstein等人曾分析了上百位60岁前心脏病发作的患者，寻找他们血液中血脂的水平，结果他们发现高总胆固醇水平是早发性心脏病发作主要的异常标志之一。这项工作令Joseph Goldstein和他的同事Michael Brown获得了诺贝尔奖，他们当时除了发现总胆固醇水平的影响之外，第二重要的成果就是血液中甘油三脂的升高。

　　而在最新这项研究中，Broad研究院的Sekar Kathiresan等人再次证实了高甘油三酯对心脏病发作的影响，而且也指出了有害LDL受体突变要比之前所认为的更为普遍，几乎是此前研究的两倍之多。

　　Kathiresan说，“1973 年，Goldstein的工作告诉我们哪些类型的血脂水平对于早期心脏病发作最重要。现在，通过测序所有基因组中的基因，我们直接发现了最重要的那个基因，这是令人激动的一致性。”

　　现代社会，心脏病极为常见的。在美国，每隔大约每34秒就会有一人患上心脏病。但这种疾病一般来说都是老年患者比较多，只有大约 5%的人会在相对年轻的年龄段：男性50 岁和女性60 岁之前患上心脏病。

　　Kathiresan等人分析了上万人的基因组外显子，其中一半为早期心脏病患者，一半为对照组。

　　利用这种基于外显子组的方法，研究人员把注意力集中在了 LDLR 和 APOA5 这两个基因上。他们发现LDL受体基因中出现的罕见突变会对早期心脏病发作产生影响——LDL，也就是所谓的“坏”胆固醇高水平是患病风险的一个关键因素。

　　其次研究人员还发现APOA5的罕见基因突变与心脏病发作的这种关联，也指出了甘油三酯水平的作用，Kathiresan等人发现携带APOA5基因突变的人甘油三脂水平和心脏病发作的风险都增加了约两倍。

　　近期的另外一项关于载脂蛋白基因，APOC3的发现也值得关注。研究人员指出在甘油三酯处理过程中的一个成分是由APOC3基因编码的称作ApoC-III的蛋白质。具有APOC3变异的个体，不仅在他们的血液中含有较少的ApoC-III和比平均人群低38%的甘油三酯浓度，而且他们还具有40%的更低冠心病风险，冠心病的影响包括心脏病发作。