Nature重要论文揭示代谢新机制

　　在出生后危机四伏的几个小时里，在突然失去来自母亲的食物供应的情况下，新生哺乳动物必须要能够生存下来。在通常情况下，新生儿会启动一种代谢反应以抵御饥饿直至喂给食物。这一生存反应涉及一个称作自噬的，调控内部能源分解的过程。尽管自噬已充分得到证实，当前对于体内自噬的关键机制调控因子仍知之甚少。

　　来自Whitehead研究所的研究人员发现了一个营养物感知酶家族Rag GTPases，证实其调控了mTORC1蛋白质复合物的活性，mTORC1蛋白质复合物抑制是新生儿自噬和生存的必要条件。这一研究发现发表在本周的《自然》(Nature)杂志上。

　　领导这一研究的是Whitehead研究所的成员David Sabatini，在早先的体外研究中Sabatini证实了：mTORC1可以通过与Rag GTPases的相互作用感知重要氨基酸的存在。

　　为了评估Rag GTPase-mTORC1的关系对于哺乳动物的影响，实验室生成了一种能够不断表达活性GTPase RagA形式的遗传工程小鼠，并将它们与野生型小鼠进行了比较。在正常小鼠中，当存在营养物质时RagA会被激活，从而开启mTORC1信号，调控响应养分供应的生物体生长。如果小鼠被夺取营养物质，RagA关闭，会导致mTORC1失活，启动自噬帮助动物度过困难时期直至下一次喂食。然而，在遗传工程小鼠中，尽管缺乏有效养分，RagA持续的活性维持了mTORC1活化。mTORC1不会触发自噬，动物的代谢保持不变，造成其营养危机和死亡。

　　Sabatini 说：“发生在具有RagA酶的新生动物身上的事件让我们感到非常的吃惊。一个正常的新生动物会在出生后一小时内对这一情况做出响应，然而携带RagA的新生动物则不会，从而导致其死亡。由于它无法适应，从根本上导致了一个巨大的能量和营养危机。”

　　这些研究结果同样让论文的第一作者、Sabatini实验室的博士后研究人员Alejo Efeyan感到惊愕。

　　Efeyan 说：“我们感到惊讶的是，没有发现独立于RagA对这一信号的抑制作用，这意味着没有备用系统。除了已知的氨基酸传感器功能，RagA还是一个更为广泛的营养传感器。”

　　以往，Sabatini实验室在培养细胞中确定了RagA作为氨基酸传感器的功能。当Efeyan比较禁食新生RagA活性小鼠与携带正常RagA 的禁食幼鼠的营养水平时，发现RagA活性动物不仅氨基酸减少，葡萄糖水平也处在危险低水平。这些动物不能够“感知”两者的减少，因此RagA活性幼鼠无法启动自噬，在出生数小时内所有的幼鼠均死亡。

　　发现RagA的这一新功能表明关于营养传感的生物学仍然有许多未知，Sabatini和他的实验室将继续对这一研究领域展开调查。