NatureCommunications报道“控制干细胞和肿瘤生长的关键基因”

　　根据约翰霍普金斯研究人员领导的研究成果，一个对许多肿瘤生长至关重要的基因被证实也是肠道干细胞的重要维持基因。这一发现发表在4月28日出版的《Nature Communications》，该发现增加了干细胞与癌症之间存在密切联系的证据，并且推进了再生医学和癌症治疗的前景。

　　约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究院的医学、肿瘤学和病理学教授Linda M. S. Resar是本项研究的领导者。在过去的20年里，她一直致力于高迁移率族（high-mobility group ，HMG ）的基因家族研究。几年前，为了研究HMGA1基因在白血病中的角色，Resar和她的同事构建了一只高水平表达小鼠HMGA1基因的转基因小鼠，他们发现这种转基因小鼠的肠道比正常小鼠更大、更沉，并且充满异常生长的、属于癌症前兆的息肉。事实上，肠息肉与人类结肠癌关系密切，正因如此，临床上建议超过50岁后的体检项目增加结肠镜检查，以便筛查结肠癌风险。

　　为了更好地了解HMGA1对啮齿动物肠道的影响，Resar和约翰霍普金斯大学医学院的研究助理XIAN Lingling博士分别检测了肠道中的各类细胞，来确定哪些细胞表达了该基因。通过几种不同的实验，研究人员锁定了该基因被激活的位置，以及被埋藏在隐窝或肠壁深槽的干细胞内的该基因编码的蛋白质。

　　研究人员将转基因小鼠和正常小鼠的这些肠道干细胞从体内挪至体外培养后发现，携带HMGA1转基因的干细胞以自我更新（self-renewal）的形式迅速增殖，同时在培养皿中快速形成了“类器官（organoids）”肠道组织，在数量上，转基因干细胞所形成的类器官比正常干细胞多。

　　Resar说，进一步调查显示这些异常性状源自HMGA1开启了Wnt信号通路（一个胚胎发育和干细胞活动所必须的蛋白质网络）中的几个基因。Resar解释说，干细胞不是“孤胆英雄”。它们需要“细胞龛（niche）”维持生存和未分化的状态。niche是细胞的组成部分，里面收纳着许多生长因子和其他有利生长的蛋白质。niche还可以防止干细胞变为成熟的肠道细胞，除非机体需要新的肠道细胞。正常情况下，每隔4-5天肠道壁便会生产出一个新的内壁，因此干细胞的地位举足轻重。

　　当研究人员深入地比对了肠隐窝后发现，HMGA1不仅造成了干细胞本身的快速自我更新和增殖，还增加了潘氏细胞（一种干细胞小生境细胞，为肠道干细胞提供支持）的数量。实验表明，HMGA1还激活了Sox9基因的表达，该基因直接负责将干细胞转变为潘氏细胞。

　　“我们怀疑HMGA1可能有助于新干细胞的产生，但是不曾想到它还能促进这些支持细胞的生成，”Resar说。“我们的实验砸下了第一块基石，证明了一种基因能够同时调节肠道干细胞和其微环境。”

　　许多参与胚胎或成体干细胞的生长和分化的基因也在癌症中起重要作用，Resar说道。通过扫描人类癌症基因表达数据库“癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）”，研究小组发现HMGA1与Sox9的活性与正常结肠组织紧密相关，两者在结肠癌中变得高量表达。“这告诉我们，在结肠癌中，HMGA1打开了一条信号通路，使正常肠干细胞变得混乱和过度活跃。”

　　Resar说，研究组将继续对HMGA1和Sox9在肠道癌症、其他癌症，和干细胞中的作用展开调查。她补充道，有关二者的功能研究最终都会带来新的临床应用。例如，如果科学家们能找到一种方法抑制肿瘤中这些基因的过度表达，就可以破坏癌症的生长，防止肿瘤的增大。另一方面，掌握这种调控机制，可以帮助研究人员培植新的肠道组织，以取代被炎症性肠道疾病或放射治疗破坏了的肠道壁。Resar补充：“我们需要谨慎地控制这种平衡，这种蛋白的数量太少会影响干细胞的功能，但是，过多会促进异常生长并导致癌症。以帮助病人为目的的工作中，我们将努力找到维持细胞处于适当位置的调节程度。