NatureCommunications最新上映：肿瘤版“越狱”

　　人们普遍认为癌细胞以集群的方式从肿瘤脱离出来发生转移，这种现象被称为集体入侵（collective invasion）。埃默里大学Winship癌症研究所的科学家们最近发现，肿瘤入侵集团的内部成分各不相同。Nature Communications报道了他们的研究成果：根据流动力和生存力等特征，肿瘤转移小团体内成员具有领导者和跟随者的特殊角色划分。

　　本文的通讯作者，血液学和医学肿瘤学副教授Adam Marcus的研究生Jessica Konen（现已毕业）把大量的肺癌细胞嵌入3-D蛋白质凝胶，以便观察肺癌细胞的行为。她发现，通常细胞都聚集在一起，但是少数细胞会像触须一样从整体伸展出来，触须的顶端是领头细胞。

　　“我们发现当领头细胞脱落或意外死亡后，跟随着的信徒细胞将不再移动，”Konen说。“我们还观察到了一个令人震惊的‘电影桥段’——有时领头细胞转移速度过快，脱离了后面大部队，当它意识到后面没‘人’跟着后，它立即180度调转方向返回寻找，然后再抓着其他细胞共同奔袭。”

　　为了研究领头细胞与其他细胞的不同之处，Marcus和Konen主要依靠的是一种被称为时空染色体组和细胞分析（spatiotemporal genomic and cellular analysis，SaGA）的技术。采用激光标记培养细胞，使绿色荧光细胞变成红色，以便分离红色细胞。

　　通过该方法，研究人员将所有领头细胞从整体中纯化出来单独观察，这些领头细胞表现出扩散行为，并具有独特的形状。当领头细胞被重新放入信徒细胞集群后（领头细胞和信徒细胞的比例为1:100），信徒细胞的流动性和触手样的扩散行为得到了恢复。虽然领头细胞的状态可以保持很久，但是信徒细胞仍然会每隔1-2个月“推举”出新的领头细胞。

　　与信徒细胞相比，这些领头细胞的基因开关模式表现出几点差异。例如，领头细胞分泌更多的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。由于VEGF对血管的生长很重要，所以是某些抗癌药物（如贝伐单抗）的作用靶点。虽然领头细胞的扩散行为并不需要VEGF来维持，但是信徒细胞却需要领头细胞向他们提供VEGF以维持它们的流动性。

　　信徒细胞则是领头细胞生存的保障。当与信徒细胞脱离后，领头细胞的分裂速度下降，细胞周期开始反复无常，细胞膜凸起更多的“泡”。与信徒细胞重新取得“连”系后，这些问题就会消失。

　　研究人员还检查了其他分子差异，包括粘着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK），头领通过生产FAK促进信徒们的Notch信号途径。研究人员认为FAK抑制剂是破坏领头细胞和信徒细胞之间的共生关系的潜在抗肿瘤转移药物。有关FAK抑制剂抗肺癌能力的相关研究，Marcus和同事们已经在另外一本期刊《JCI Insight》上发表了相关进展。

　　值得注意的是，SaGA技术的实现主要取决于第一个具有光电转换能力的绿色荧光蛋白——Dendra。Marcus实验室正在测试使用Dendra或其他光电转换染料，能否在肿瘤类器官（来源于患者细胞）上将领头细胞和信徒细胞彻底分离，进而分析它们的遗传学和表观遗传学差异和行为差异。