Nature：为延长寿命，我们手握14种抗衰老药物

　　近60年的研究历史

　　1961年，微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead创造了“衰老”（senescence）一词。此后，关于它的研究随之而来。

　　21世纪初，人们开始认为衰老是一种抑制受损细胞生长从而避免肿瘤发生的机制。当发生突变或者受伤后，细胞往往会停止分裂，避免将损失传递给子细胞。即便是在胎盘和胚胎中，同样也存在衰老细胞，它们可能扮演者“临时工”的角色。

　　但是不久之后，科学家们发现了衰老的“黑暗的一面”。2008年，有3组研究团队发现，衰老细胞分泌大量分子（包括细胞因子、生长因子和蛋白酶），会影响邻近细胞的功能，并刺激炎症的发生。

　　2011年，梅奥诊所的Jan van Deursen及其研究团队又发现，消除转基因小鼠体内的衰老细胞可以阻止衰老的进一步发展。此后7年，又经过数十次试验加以证实：衰老的细胞在衰老的器官中累积，而清除它们可以减缓甚至于预防某些疾病。今年发表的多篇学术论文揭示，清理衰老细胞能够恢复小鼠健康，包括增加毛发密度、改善肾脏功能、治疗肺部疾病，甚至于修复损伤。

　　“去除衰老细胞，可以刺激新的组织生成。” 约翰斯•霍普金斯大学的生物医学工程师Jennifer Elisseeff表示，“这一策略启动了组织的部分天然修复机制。”

　　细胞衰老的诱因和过程。（图片来源：Nature）

　　14种抗衰老药物被发现

　　庆幸的是，虽然衰老细胞很难被找到，但是却容易被消灭。科学家们将靶向清除衰老细胞的“长寿药”统称为senolytics。

　　衰老细胞依赖于保护机制，如果能够找到破坏这一保护机制的药物，是否意味着它可以干预衰老？带着这样的思路，梅奥诊所的老年医学专家James Kirkland和Scripps 研究所的Laura Niedernhofer团队合作。

　　研究团队首先发现6条能够阻止细胞死亡的信号通路，进而希望找到破坏这些通路的化合物。2015年初，他们确定了两款senolytics：

　　1） 已获FDA批准的化疗药——达沙替尼（Dasatinib），清除衰老的人类脂肪祖细胞；

　　2） 植物衍生的食品添加剂——槲皮素（quercetin），清除衰老的内皮细胞。

　　研究表明，这两种化合物联合使用，效果更佳，可以减缓小鼠一系列与年龄相关的疾病。

　　10个月后，阿肯色大学医学院的Daohong Zhou和团队发现了一种化合物——navitoclax，抑制bcl-2家族的两种蛋白质（协助细胞生存）。

　　迄今为止，共有14种senolytics被发现，包括小分子、抗体以及一种缩氨酸（激活细胞死亡通路，能够减缓衰老）。每一个senolytics都能够消灭一种特定的衰老细胞。

　　未来可能的抗衰老模式：联合、定期用药

　　但是，针对不同的老年性疾病，需要多种类型的抗衰老制剂。这无疑增加了抗衰老的难度，因为每一种衰老细胞都有不同的保护机制，所以需要筛选最佳的药物组合。

　　Senolytics依然很吸引力——未来，我们可以定期清理衰老细胞（例如一年一次），以防止或者延迟疾病的发生。这种用药模式可以降低副作用的概率。

　　与癌症不同的是，我们并不需要消灭所有的衰老细胞，小鼠研究表明，清除大部分衰老细胞就足以得到理想的效果。而且，抗衰老药物只会清除已经存在的衰老细胞，它们并不会阻止这些细胞的形成。这意味着，衰老依然可以发挥最初的抑制肿瘤作用。

　　并不是所有的人都相信这一福利。即便是Hayflick也认为，衰老是一种不可阻挡的过程，不能通过清除衰老细胞而逆转。但是，senolytics近两年好消息频频，让支持者甚是看好——Jan van Deursen团队去年以正常小鼠为模型，证实senolytics可以延缓与年龄相关的器官衰老。而且，它们能够平均延长动物约25%的寿命！

　　这些动物试验的成功已经吸引了近10家企业进入抗衰老领域。梅奥诊所正在开展一项临床试验——利用达沙替尼、槲皮素联合治疗慢性肾病。位于加州旧金山的Unity Biotechnology公司（Jan van Deursen是联合创始人之一）计划在未来两年半时间内进行多项临床试验，治疗患有骨关节炎、眼疾、肺部疾病的患者。

　　Albert Einstein 医学院衰老研究所主任Nir Barzilai认为，Senolytics已经做好进入临床的准备，甚至于可以在未来几年内上市，造福于老年人。

　　参考资料：

　　To stay young, kill zombie cells