Nature：乳腺癌的标志分子会自行转变

　　美国麻省总院的研究人员发现肿瘤的分子特征是可以自行变化的，这导致肿瘤有混合的细胞群体，需要用几种类型的治疗药物来处理。这篇研究文章于8月24日在Nature在线发表，研究小组从原本鉴定为雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性乳腺癌病人的血液样本中发现了HER2阳性和HER2阴性的混合循环肿瘤细胞（CTC）。

　　该报告的共同作者，麻省总院癌症中心的Shyamala Maheswaran博士说：“我们不仅在ER阳性/HER2阴性乳腺癌肿瘤病人中检测到了HER2阳性的癌细胞，我们还发现这类肿瘤细胞能够自行在HER2阳性和阴性之间变换，这有助于肿瘤的发展和抗性。我们已经在小鼠中展示了治疗的类型，这可能对于那些患难以治疗的肿瘤的患者是非常有用的。”

　　HER2阴性病人中检测到了阳性的癌细胞

　　肿瘤的分子异质性已成为近年来在癌症治疗中的一个棘手问题，需要使用多种药物，特别是靶向所有不同的促进肿瘤生长的细胞群。HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。普遍认为HER2阴性的乳腺癌较易治愈，而HER2阳性的则如同癌症晚期比较凶险。

　　这个最新的研究的目的是调查个体患者的肿瘤中HER2的表达差异，以及它们如何影响肿瘤生长和治疗。运用CTC-iChip——麻省总医院医学工程中心开发的从血液中分离循环肿瘤细胞的微流控装置，研究人员在作为ER阳性/HER2阴性乳腺癌治疗后出现转移的18名病人中的16名的样本中，都找到了既有HER2阳性也有HER2阴性的循环肿瘤细胞。

　　从ER阳性/HER2阴性乳腺癌病人中分离后生长在培养基中的循环肿瘤细胞也显示同样的HER2表达趋势，有一些肿瘤细胞表达HER2而有一些不表达。进一步地检测这些HER2阳性的肿瘤细胞显示了在几个生长信号通路蛋白的表达升高，但HER2的表达没有在HER2增强的原代肿瘤中那么高。

　　紫杉醇和γ-分泌酶抑制剂联合治疗能抑制两种细胞

　　用HER2抑制剂的药物治疗这些HER2阳性的循环肿瘤细胞不比HER2阴性的循环肿瘤细胞更敏感，但是结合HER2抑制剂和IGFR1（胰岛素样生长因子受体1）抑制剂治疗的话，对HER2阳性的循环肿瘤细胞是有毒性的。与此相反，HER2阴性的循环肿瘤细胞在Notch发育信号通路上和对应DNA损伤的途径上蛋白表达量升高。反映这些差异，HER2阳性的循环肿瘤细胞被发现增殖得更快并对标准的化疗药物治疗有反应。而HER2阴性的循环肿瘤细胞对化疗药物有更多抗性，但对γ-分泌酶抑制剂敏感，这是已知抑制Notch信号通路的。

　　注射HER2阳性或HER2阴性的乳腺癌细胞到小鼠乳腺组织导致两种类型细胞的肿瘤都会发展。用化疗药物紫杉醇处理HER2阳性的为主的肿瘤会导致肿瘤的快速收缩，之后出现大量的HER2阴性肿瘤细胞并复发。而紫杉醇处理这些大量的HER2阴性肿瘤细胞没有任何效果。结合紫杉醇和γ-分泌酶抑制剂来治疗用HER2阳性和HER2阴性的肿瘤细胞混合物起始肿瘤生长的小鼠，可以显著地延迟肿瘤的复发，表明了联合治疗的策略来消除混合的肿瘤细胞群体的潜在效用。

　　Maheswaran博士说：“这两个群体的肿瘤细胞能够来回转换，强调了能够同时靶向两个细胞群体的药物治疗肿瘤的重要性。现在我们需要调查负责这个转换的机制。”