Nature：利用新开发的计算机确定早期胚胎中发挥作用基因

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员开发的计算机软件可以预测当个别基因缺失或受到过多激活时，复杂的基因网络会发生什么。此类基因网络在早期胚胎发育中发挥着关键作用，指导干细胞形成特定的细胞类型，然后构建组织和器官。绘制这些网络中单个基因的作用，是了解健康发育和寻找再生受损细胞和组织的方法的关键。同样地，了解基因错误可以使人们了解出生缺陷、流产甚至癌症。相关研究结果于2023年2月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation”。

这类遗传实验---通常是在实验室里的动物模型（如小鼠和斑马鱼）中进行---几十年来一直是发育生物学研究的支柱。在基因缺失或过度表达的动物研究中，可以了解到很多关于基因的功能，但这些实验也是昂贵和耗时的。

相比之下，这种新开发的名为CellOracle的开源软件可以在几分钟内建立数百个遗传实验模型，帮助科学家们识别在发育中发挥重要作用的关键基因，然而这些基因可能被旧的、较慢的技术所忽略。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院发育生物学副教授和遗传学副教授Samantha A. Morris博士说，“科学界已经从动物实验中收集了足够多的数据，我们如今可以做的不仅仅是观察生物学的发生---我们可以构建基因如何相互作用的计算机模型，并预测当一个基因缺失时会发生什么。我们可以在没有任何实验干预的情况下做到这一点。一旦我们确定了一个重要的基因，我们仍然需要做实验室实验来验证这一发现。但这种计算方法可以帮助科学家们缩小哪些基因是最重要的。”

CellOracle是一些相对较新的软件系统之一，旨在对细胞基因调控进行建模。CellOracle不是简单地识别基因网络，它的独特之处在于能够让人们测试一个基因网络当以特定方式受到破坏时会发生什么。

Morris和她的团队利用众所周知的小鼠和人类血细胞形成的发育过程以及斑马鱼的胚胎发育来验证CellOracle能够正常地发挥作用。他们与论文共同作者、斑马鱼发育专家Lilianna Solnica-Krezel博士的实验室合作，还发现了某些基因在斑马鱼发育中的新作用，这些作用以前没有被发现。

在之前发表在Stem Cell Reports期刊上的另一项研究中，Morris和她的同事们使用CellOracle来预测当某些基因的表达水平超出正常水平时会发生什么。

利用斑马鱼胚胎发生数据进行CellOracle KO模拟。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9。

Morris说，“我们发现，如果我们上调两个特定的基因的表达水平，我们可以将皮肤细胞转化为一种能够修复受损肠道和肝脏的细胞。就再生医学而言，这种预测工具在模拟我们如何将细胞重编程为能够促进损伤或疾病后愈合的细胞类型方面很有价值。”

根据Morris的说法，大多数实验室将干细胞转化为不同类型的细胞（比如血细胞或肝细胞）的方法是低效的。也许有2%的干细胞成功地转化。像CellOracle这样的工具可以帮助科学家们确定哪些因子应该被添加到重编程因子混合物中以引导更多的干细胞成为所需的细胞类型，如那些能够修复肠道和肝脏的细胞。

目前，CellOracle可以在10多种不同的物种中构建细胞身份模型，包括人类、小鼠、斑马鱼、酵母、鸡、几内亚猪、大鼠、果蝇、蛔虫、拟南芥植物和两种蛙类。

Morris说，“我们收到了很多增加不同物种的请求。我们正在努力增加蝾螈。它们是研究再生的很酷的动物，因为它们有能力重新长出整个四肢和其他复杂的器官和组织。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kenji Kamimoto et al. Dissecting cell identity via network inference and in silico gene perturbation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-022-05688-9.

Kenji Kamimoto et al. Gene regulatory network reconfiguration in direct lineage reprogramming. Stem Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.stemcr.2022.11.010.