Nature：大型研究聚焦全球第三大癌症杀手

　　在一项编写胃癌分子病因目录的大型研究中，包括Dana-Farber癌症研究所研究人员在内的科学家们，基于共有的突变以及其他的一些分子异常鉴别出了胃癌的4个亚型。他们说这一新的分类法有望推动临床研究，开发出一些更好的方法来治疗这一全球第三大癌症杀手。

　　在发表于《自然》(Nature)杂志上的研究报告中，癌症基因组图谱研究网络（Cancer Genome Atlas Research Network）的研究人员称，他们分析了295个胃癌样本，找到了一些方法基于相似的关键DNA缺陷和分子异常将它们分为数组。他们说，确定这些分类极为重要，其可用于指导对患者的治疗。

　　论文的通讯作者、Dana-Farber癌症研究所食管癌和胃癌中心转化研究主任Adam Bass博士说：“我们明确地将胃癌分为4组，它们各自具有鲜明的特征以及一些类型的分子改变。”

　　Bass说，以这种方式将癌症进行分类将有助于研究人员招募临床试验患者，让测试药物能够靶向它们特异的胃癌亚型。由于这些癌症具有侵袭性，5年生存率在20-25%之间，迫切需要开发出新的治疗方法

　　绝大多数的胃癌均为胃腺癌，其导致了每年全球70多万人死亡。根据美国癌症协会的估计，2014年美国有22,220确诊病例，大约10,990人死亡。胃癌主要发生于老年人。感染幽门螺杆菌(H pylori)是一个主要的原因。另一些风险因素还包括饮食、吸烟、地理和种族，以及一些遗传性的癌症综合征。

　　由于胃癌的多样性及存在不同的病理形式，研究它的生物学以及开发新疗法一直非常的困难。Bass说：“这是一种非常异质性的疾病，而大多数的临床试验采用的都是一种以一概全的方法。试图找到一种最佳疗法应用于所有的胃癌，这种传统的方法导致了我们在这一疾病的治疗中只取得缓慢的进展。”

　　新研究是癌症基因组图谱(TCGA)计划的一个组成部分，TCGA计划是一项获得联邦政府资助的研究项目，许多大型的国际研究小组和中心参与其中，其目的是通过编写广谱的不同形式癌症的基因组特征目录，为了解这些癌症奠定新的基础，从而改善疾病的诊断、治疗和预防。

　　在这篇Nature文章中，研究小组收集了来自世界各地的医院、从前未接受过化疗或放疗的295名患者的新鲜、冰冻的组织样本以及血液样本。利用6种不同的分子分析技术对这些组织样本进行了分析。包括对每个肿瘤的蛋白质编码DNA进行测序；检测突变、缺失或额外的基因序列拷贝；确定DNA的甲基化状态；测序肿瘤的信使RNA和microRNA；评估关键基因表达

　　将一些计算方法应用于生成的这些大量的数据，研究人员将癌细胞分为了4个亚型：

　　• 一些肿瘤包含有 EB病毒，PIK3CA基因信号通路突变，DNA极度超甲基化，以及PD-L1和PD-L2基因的额外拷贝。这类肿瘤占据胃癌的10%。 Bass说，这些结果表明抑制PI3-K信号通路有可能对这些癌症极为有用。并且，发现免疫反应关键调控因子PD-L1和PD-L2水平增高，表明了应在这些患者中测试一些新兴的免疫治疗药物。

　　•在一些肿瘤中DNA修复机制失常导致了一些高频突变，其中的许多突变潜在激活了癌症相关的信号蛋白，一些新的精准药物可以靶向这些蛋白。大约20%的肿瘤可以归于这一亚型。

　　• 最大的类别是称作为“染色体不稳定型”的胃癌，其大约占据了癌症样本的一半。Bass 说：“这些癌细胞有一堆的额外或缺失的基因及染色体片段。在这些肿瘤中一些重要的促癌基因发生了惊人数量的扩增，当前已有针对这些基因的靶向疗法或正在开发之中。这一癌症亚型常常发生于食管与胃的交界处，在美国这类胃癌的数量正急剧地增多。

　　第4类称之为“基因组稳定型”，因为它们缺少其他三种类型的一些分子特征。这些肿瘤占癌症样本的20%，其主要是称之为弥漫性胃癌的一类特殊的胃癌。

　　Bass 说：“由于它们能够快速地转移且我们缺乏有效的疗法，这些肿瘤尤为致命。”研究人员在大约30%的这类肿瘤中鉴别出了一组新的基因组改变，它们存在于一条叫做RHOA信号通路上。“这些研究结果开辟了全新的研究途径，使得我们能够调查这一致命形式的胃癌的潜在机制，并最终开发出新的疗法，”Bass说。