Nature：寻找疟原虫耐药基因

　　对疟原虫(malaria parasites)进行的全基因组测序研究(Whole-genome sequencing)发现了与疟原虫对青蒿素类抗疟药(artemisinin-based drug)耐药机制有关的基因组位点。这一发现有助于科学家们发现疟原虫的耐药机制，以及这种耐药机制的传播特点。

　　虽然疟原虫每年在全球依旧会导致一百多万人死亡，但是近年来报告的疟疾患病人数的确是明显少多了。有一部分原因可能是因为近年来对疟原虫的传播宿主 ——蚊子(mosquito)的防控工作有了极大的改善。但是很多专家却不这么认为，他们相信这实际上是青蒿素类抗疟药联合疗法(artemisinin-based combination therapies, ACT)的功劳。由于青蒿素类抗疟药联合疗法是目前唯一的一种能够有效治疗多重耐药疟原虫感染(multi-drug-resistant malaria infections)的抗疟疗法，所以在柬埔寨西部地区(western Cambodia)发现的耐青蒿素类抗疟药疟疾引起了一场大恐慌，被国际疟原虫学界(international malaria community)看作是一场潜在的大灾难，于是科学家们开始努力的寻找疟原虫耐青蒿素基因。最近 Miotto 等人在《自然 遗传学》杂志(Nature Genetics)上发表了一篇文章，介绍了他们用全基因组测序方法对825个采自东南亚和西非地区的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)标本进行的研究工作，他们的目标就是找到这种常常导致人类疟疾的病原体的分子耐药机制。

　　由于目前市面上还没有疟疾疫苗，所以抗疟药就成了我们对抗疟疾的唯一手段。在ACT方案使用的药物里，最主要的活性成份就是青蒿素这种最初提取自中国传统中药——青蒿(sweet wormwood)的衍生物。虽然用ACT治疗疟疾的疗效非常明显，但是具体的作用机制还不是非常清楚，而且疟原虫对青蒿素的耐药机制似乎也与它们对其他抗疟药的耐药机制有所不同。而且由于现在缺少一种敏感的实验室检测手段，所以也很难对这种耐药性进行一个定量的评判。现在一般采用的评判标准都是看用药(只使用青蒿素这一种抗疟药)多久之后才能彻底将患者体内的疟原虫杀灭干净，不过其间患者自身的免疫反应也能够起到一定的灭虫作用。

　　另外，柬埔寨西部地区也是在几十年前发现疟原虫对氯奎(chloroquine)和乙胺嘧啶磺胺(sulfadoxine–pyrimeth -amine)，即息疟定等抗疟药耐药的地区，这种耐药的疟原虫后来也传播到了世界各地，因为这些抗疟药失效导致了数百万人死亡。由于担心悲剧再度上演，所以世界卫生组织(World Health Organization)和遏制疟疾伙伴关系组织(Roll Back Malaria Partnership)的其他成员在2011年启动了全球防止耐青蒿素疟原虫传播项目(Global Plan for Artemisinin Resistance Containment， GPARC )，详见go.nature.com/jgcpzc。

　　GPARC 项目的主要目标之一就是发现疟原虫耐青蒿素的分子耐药机制，但是这个目标实现起来却有一定的难度，因为正如我们前面介绍的那样，现在很难在实验室里明确地、可重复地界定“耐药性”这个特性。所以科研人员们只能依靠遗传流行病学(genetic epidemiology)，在疟原虫的基因组当中寻找可能与耐药性有关的蛛丝马迹。在这些研究工作中，科学家们同时对采集自有耐药疟原虫肆虐，和没有耐药疟原虫肆虐地区疟疾患者的疟原虫DNA标本进行了分析。利用疟原虫会在蚊子体内进行有性繁殖(sexual crosses)的特点，以及传统的基因分型技术(genotyping techniques)，和最近新发展起来的全基因组测序技术，科学家们终于在疟原虫的基因组中发现了与对青蒿素耐药特性相关的遗传位点，如图1所示。然后，科学家们对存在于这些位点里的基因进行了功能研究，以确定它们是不是与耐药性有关。