Nature：探索“破碎染色体”在癌症中的作用

健康的细胞努力维持我们DNA的完整性，但偶尔，一条染色体会从其他染色体中分离出来，在细胞分裂过程中分裂。然后，这些微小的DNA片段在新细胞中以随机顺序重新组装，有时会产生致癌基因突变。这种染色体破碎和重排被称为“染色体断裂”，发生在大多数人类癌症中，尤其是骨骼、大脑和脂肪组织的癌症。染色体断裂最早是在十多年前被描述的，但科学家们不明白这些漂浮的DNA片段是如何重新组合在一起的。

在2023年6月14日发表在《Nature》杂志上的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员回答了这个问题，他们发现破碎的DNA片段实际上是连接在一起的。这使得它们在细胞分裂过程中作为一个整体移动，并被一个新的子细胞重新封装，在那里它们以不同的顺序重新组装。

“这就像被砸碎的汽车挡风玻璃，安全玻璃的设计是为了保持所有碎片的位置，”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系的杰出教授和主席、通讯作者Don W. Cleveland博士说。“我们在这里所做的是找到安全玻璃，并确定它的几个核心成分，我们现在可以探索作为治疗靶点。”

当染色体断裂并重新排列时，这可以通过几种方式引发或加剧癌症。例如，如果一个肿瘤抑制基因在这个过程中被破坏，细胞将变得更容易形成肿瘤。在其他情况下，染色体上通常不靠近的基因可以突然拼接在一起，产生新的致癌融合蛋白。在染色体萎缩期间，许多这样的变化是同时发生的，而不是逐渐发生的，因此加速了癌症的发展或对治疗的抵抗。

现在，研究人员已经确定了这一过程的早期步骤——捆绑破碎的DNA片段——他们想知道是否可以阻止这一过程。通过破坏链，它们可能会阻止重新排列的染色体形成，从而减少潜在携带癌突变的细胞数量。

为了做到这一点，博士后和该研究的第一作者Prasad Trivedi博士设计了一种修改版本的tether蛋白质，这样他就可以根据需要诱导其破坏。当他这样做的时候，系绳解体了，DNA片段没有聚集，产生的细胞存活率降低。作者认为，这种tether复合物中的蛋白质，特别是PP2A的细胞抑制剂(CIP2A)，现在可能是染色体不稳定肿瘤的一个有吸引力的治疗靶点。

Cleveland说:“染色体护理和修复的过程在很多方面都有助于癌症，所以我们对它的工作原理了解得越多，我们就能更好地调整它来治疗癌症。”