Nature：揭示DDX3X通过调节NLRP3炎性体决定应激细胞的生死

　　在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院等研究机构的研究人员鉴定出一种称为DDX3X的分子，它在决定遭受应激的细胞的命运方面起着关键作用。这一发现提出了一种治疗自身炎症和其他疾病的潜在新方法。相关研究结果于2019年9月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DDX3X acts as a live-or-die checkpoint in stressed cells by regulating NLRP3 inflammasome”。论文通讯作者为圣犹达儿童研究医院免疫学系成员Thirumala-Devi Kanneganti博士和圣犹达儿童研究医院前研究员Richard Gilbertson博士（如今任职于英国癌症研究院剑桥研究所）。

图片来自Nature。

　　DDX3X是一种酶，当发生突变时，参与多种癌症的产生，比如乳腺癌、肺癌和脑癌，包括成神经管细胞瘤，即一种最为常见的恶性儿童脑瘤。DDX3X突变也与DDX3X综合征有关，这种综合征的特征是智力障碍、癫痫发作、自闭症、肌肉张力差和身体发育缓慢。

　　这些研究人员证实DDX3X也处于决定应激细胞（stressed cell，即遭受应激的细胞）生死的十字路口。这种分子有助于调节先天免疫反应。他们报道有证据表明DDX3X的可用性影响细胞如何理解和应对各种应激因素，并采取措施确保细胞存活或细胞死亡。

　　Kanneganti说，“这些研究结果使得DDX3X成为设计药物的有吸引力的靶标，所设计的药物应当可以改变应激反应和恢复平衡以阻止慢性炎症和其他疾病。”

　　应激反应

　　科学家们已知道应激细胞需要DDX3X才能形成称为应激颗粒的无膜区室。应激颗粒对细胞存活至关重要。在这项新的研究中，这些研究人员发现DDX3X对于形成另一种无膜区室至关重要，这种无膜区室通过程序化的炎症细胞死亡途径导致细胞死亡。

　　Kanneganti说，“这些结果代表着在理解先天免疫反应和细胞应激反应方面取得重大进展，这证实了DDX3X介导的两种无膜区室之间的相互作用允许不同的细胞命运。”

　　炎症

　　Kanneganti实验室对炎症细胞应激反应有着长期的研究兴趣，特别是一种称为NLRP3炎性体的多蛋白复合物。

　　感染和其他应激因素激活NLRP3。这种激活导致在细胞中形成无膜区室并分泌促进炎症的细胞因子。这一过程还驱动称为细胞焦亡（pyroptosis）的炎症细胞死亡途径。NLRP3炎性体的过度激活可以引起癌症和自身炎症性疾病，比如动脉粥样硬化和2型糖尿病。

　　鉴于遭受应激时，细胞也会形成应激颗粒，Kanneganti及其同事们对炎性体激活和应激颗粒组装之间可能存在的关联性感到好奇。在经过一系列的探究后，他们发现这种关联性在于DDX3X。

　　证据

　　通过首先在实验室中使用称为巨噬细胞的白细胞，然后在含有缺乏Ddx3x基因的骨髓细胞的小鼠中进行研究，这些研究人员首次报道DDX3X与NLRP3相互作用并促进炎性体激活。

　　进一步的研究表明，应激颗粒的形成通过螯合DDX3X来抑制NLRP3炎性体。这限制了这种分子对NLRP3炎性体激活和功能的可用性。促炎性细胞因子的产生随着细胞焦亡而下降。

　　论文第一作者、圣犹达儿童研究医院的Parimal Samir博士说，“这些研究结果表明应激颗粒形成和NLRP3炎性体激活对DDX3X的竞争使得巨噬细胞能够理解应激信号并选择它们的命运。”

　　圣犹达儿童研究医院的Kesavardhana Sannula博士补充道，“我们的观点是应激颗粒的形成特异性地抑制了DDX3X对激活NLRP3炎性体的可用性，从而抑制了细胞焦亡这种细胞死亡途径。”