Nature：新研究让mRNA转录本上的m6A标记不再神秘

　　在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学和密歇根大学的研究人员发现在一些mRNA转录本上出现的化学修饰可能在一定程度上有助于细胞在遭受损伤后进行自我修复，并且也可能是了解重要的人类疾病的关键。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“m6A enhances the phase separation potential of mRNA”。

　　这类称为N6-甲基腺苷（N6–methyladenosine, m6A标记）的化学修饰是在某些条件下由酶作用于一些人体基因的mRNA转录本上产生的，但是这些标记的功能在很大程度上是未知的。在这项新的研究中，这些研究人员发现m6A标记可导致含有m6A的mRNA储存在细胞的特殊液滴状区室（droplet-like compartment）中。在正常情形下，这些mRNA会被细胞中的蛋白制造工厂---核糖体---翻译为蛋白，但是它们在液滴状区室中的隔离有效地阻断了蛋白产生。他们发现的证据表明这种mRNA隔离作用的一个重要背景是细胞遭受损伤或应激时。

　　论文通讯作者、康奈尔大学威尔康奈尔医学院药理学教授Samie Jaffrey博士说，“我们的研究结果表明m6A标记的一个重要功能是在细胞应激过程中，诱导某些mRNA的储存。许多这些m6A标记的RNA编码细胞修复蛋白，因此这看起来细胞修复过程在应激期间以这种方式受到抑制，但是细胞不再遭受损伤并且适合于启动修复时，这种抑制就会被解除。”

　　诸如m6A之类的RNA修饰标记已存在了数十年，但是对它们的深入研究以及对它们在人类健康和疾病中的潜在重要性的认识仅在近几年才出现。比如，Jaffrey博士及其实验室在2012年的一项具有里程碑意义的研究中开发出一种方法，它可以精确地绘制人类mRNA转录本上的m6A标记，这是研究它们的生物学作用的一个重要步骤。

　　Jaffrey博士及其团队（包括论文第一作者、威尔康奈尔医学院研究生Ryan Ries，以及论文共同作者、康奈尔大学分子生物学与遗传学系助理教授Hojoong Kwak博士）在研究三种YTHDF蛋白的过程中开展了这项新的研究，其中这些YTHDF蛋白天然地结合mRNA上的m6A标记。他们发现这些YTHDF蛋白具有让它们易于粘在一起的特性。这种聚集导致这些YTHDF蛋白和它们结合的含m6A的mRNA自我隔离在细胞内部的液滴状区室中，从而有效地关闭了这些mRNA编码的蛋白产生。

　　科学家们已知道隔离的RNA液滴可以在细胞中形成，比如在细胞应激的条件下，这就会发生。在这些条件下形成的这些液滴状区室称为“应激颗粒（stress granules）”。Jaffrey博士及其同事们的这项发现表明m6A标记是导致mRNA被置于应激颗粒中的一个触发因素。

　　应激颗粒最近已成为科学家们研究阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他一些神经退行性疾病的一个研究重点。有证据表明，这些疾病中的应激颗粒可能永久性或长期存在，以至于它们是有害的而不是有益的。Jaffrey博士说，“人们怀疑对编码细胞修复蛋白的重要RNA转录本的持续抑制可能是细胞在这些疾病中死亡的部分原因。”

　　他指出，应激颗粒中的RNA浓度及其内在的“粘性”结合蛋白（比如YTHDF蛋白）也可能促进这些疾病中观察到的固体蛋白聚集物的形成，比如阿尔茨海默病中的tau蛋白聚集物和β淀粉样蛋白聚集物。