Nature：旧癌症免疫疗法的新思考

　　 当Dave deBronkart在2007年被确诊为晚期肾癌时，他了解到一种叫做高剂量白介素-2(IL-2)的疗法可以激发机体的免疫系统来对抗疾病。这种治疗的反应率并不高，只有大约15%的患者肿瘤缩小。高达4%的患者死于这种疗法。但也有一些人对这种疗法有反应生存了数年或甚至数十年。

　　DeBronkart的预后相当糟糕——只有8%罹患他这种疾病的人们确诊后生存期能够达到5年。他说，为了可能阻止他的癌症生长他愿意去冒险：“我说，‘有致命的副作用是吗？可以的。”

　　现在，在接受治疗近7年后，deBronkart的免疫系统仍在继续控制他的癌症。

　　本周一些研究人员将在美国的芝加哥市召开美国临床肿瘤协会(ASCO)年会，会议的焦点是免疫疗法，这种治疗方法是利用如IL-2一类的药物来激发免疫系统的抗癌能力。与会者将听到关于新一代药物的最新消息——尤其是那些靶向PD-1蛋白的药物，癌症利用了PD-1来抵御免疫系统的攻击。一些制药公司正竞相将这些PD-1抑制剂引入市场。

　　在会议上呈送的其他数据表明，获得美国食品和药物管理局批准的首个抗癌免疫疗法，挽救了deBronkart的药物：IL-2在经历失宠之后有可能回到复兴的边缘。在完成治疗两年之后，deBronkart了解到由于IL-2所具有的风险，四分之三适合这种疗法的患者没有被告知这是一种治疗选择。美国国家癌症研究所肿瘤学家Steven Rosenberg说：“一些濒死的患者从未接受过潜在的治愈疗法。这是一个现实的问题。”

　　IL-2是机体响应诸如病原体或癌症等威胁刺激T细胞发育生成的一种蛋白。大多数的免疫疗法目的在于激发T细胞，但这些效应有时却可致命。在接受高剂量IL-2治疗时患者必须接受严密的监测，因为它可以引起皮疹、短时间的神经紊乱以及危险性的血压下降。

　　鉴于这些风险以及给予高剂量IL-2面对的困难，患者和医生往往在应用这种疗法时产生犹豫。在美国IL-2已获批准用于治疗晚期黑色素瘤和肾癌。但新泽西罗格斯大学癌症研究所的肿瘤免疫学家Howard Kaufman则认为，IL-2的坏名声已成过去。随着医生们学会如何控制副作用死亡率已在下降。来自Kaufman和其他人的数据表明，比之以往越来越多的患者从这种药物中受益。

　　在本周的ASCO会议上，Kaufman将呈送一份2007-2012年接受IL-2治疗的肾癌患者的分析数据。除有15%的患者体内肿瘤缩小，在另外15%的患者中肿瘤停止了生长。那些具有“稳定”癌症的人们相比治疗后癌症继续生长的人们生存时间更长。

　　Dana-Farber癌症研究所医学肿瘤学家Patrick Ott警告称，尽管如此，这种疗法仍然存在危险。“不能在任何的社区医院给予这种疗法，你需要一个真正的专家团队来施与这种治疗。”

　　包括Ott和Kaufman在内的一些研究人员都在设法降低IL-2治疗的毒性。在会议上，他们将述说他们有关测试NHS-IL2的一些计划。NHS-IL2是IL-2与一种抗体的融合物。这种由EMD Serono公司开发的抗体可靶向濒死肿瘤细胞释放的DNA，从而引导IL-2针对肿瘤细胞，帮助最大限度地减少对于健康组织的影响。罗彻斯特大学医学中心癌症研究人员John Frelinger领导的一个研究小组开发了另一种策略，他们改造了IL-2使其在遭遇到肿瘤细胞周围尤其丰富的一些酶之前处于失活状态。Frelinger说：“IL-2并不意味着要在全身高水平表达。这是IL-2治疗一开始的麻烦所在。”

　　另外一些人也在开展实验，采用一些方法来扩大对IL-2治疗产生反应的患者数量。除激活抗癌T细胞，IL-2还刺激了调节T细胞抑制免疫反应。生物技术公司Alkermes正在改造IL-2蛋白，使其不大可能激活调节T细胞，因此有可能在较低的剂量下生成更强的免疫反应。由于高剂量IL-2的一些毒性副作用似乎不依赖于免疫反应，有可能这种方法将提供一种更可耐受的治疗。

　　包括PD-1抑制剂在内的一些新疗法副作用比IL-2轻微。但即便这些疗法能获得FDA的批准，Ott认为一些类型的IL-2疗法仍有作用，尤其是对于一些对其他疗法无反应的人。Ott说：“高剂量的IL-2已有关于无病生存20年患者的追踪记录，我们还不知道这些新药如何。”