Nature：细胞坏死的新谜题

　　生物通报道：细胞死亡是所有多细胞生物体必需的基本生理过程。在机体一生当中，许多组织中的细胞都会发生自然死亡，新的细胞替换。细胞死亡和新细胞生成之间的适当平衡是维系健康组织功能，机体损伤后修复的关键所在。如果细胞只增加不减少，那么就会导致肿瘤发展。另一方面，过多的细胞死亡也会导致组织损伤和疾病。

　　正常来说我们的组织都是健康的，但是其中一些会发生炎症和疾病，“是什么引发炎症的呢？细胞程序性坏死（necroptosis）是否是炎症的开关，这种进程如何调控的呢？”德国科隆大学遗传学研究所教授Manolis Pasparakis说。Pasparakis教授研究组11月7日在Nature杂志上发表文章，部分回答了这些问题。

　　目前公认的主要细胞死亡类型有三种，第一种是“坏死”，第二种是“凋亡”，第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质，是一个细胞自我调控的主动过程，因此也被称为“程序性死亡”。

　　细胞坏死最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡，这些细胞的膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程，无从进行调控，但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解，在2005年，这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。

　　Pasparakis教授研究组构建了特殊皮肤细胞：角蛋白细胞（keratinocytes）中RIPK1基因缺失的小鼠，本来他们以为由于RIPK1 缺乏，细胞不会发生程序性坏死，但是结果研究人员得到了相反的结果：这些小鼠中的角蛋白细胞出现细胞坏死而死亡，引发了皮肤炎症。

　　这就提出了一个问题：为何缺失 RIPK1 也会导致程序性坏死？

　　通过进一步分析，研究人员发现了答案，由于 RIPK1 会抑制另外一种程序性坏死诱导因子： ZBP1 蛋白，遗传去除ZBP1能抑制RIPK1缺失引发的程序性坏死和炎症。

　　“我们知道，ZBP1是一种DNA传感蛋白，参与对抗某些病毒的免疫系统，但是至今还未发现它在炎症中的作用，”文章作者之一Chun Kim说。

　　那么 RIPK1是如何抑制 ZBP1的呢？

　　为了回答这个问题，研究人员利用CRISPR 基因编辑修改了 RHIM结构域中的3个氨基酸，这种结构域是RIPK1与另外两个调控程序性坏死的蛋白之间相互作用的关键结构。小鼠如果在所有细胞中都表达这种突变的RIPK1，那么出生后就会无法生存。不过只在角蛋白细胞中表达就只会引发皮肤炎症。

　　研究人员发现当RIPK1中PHIM结构域突变时，ZBP1会开启程序性死亡，引发围产期死亡和成鼠皮肤炎症。“这个一个令人惊讶的结果，RIPK1这三种氨基酸能阻止ZBP1诱导坏死，而这也是小鼠生存，防止皮肤炎症的关键所在，”文章作者之一林娟（Juan Lin，音译）说。

　　“我们解开了一些谜题，但是还有更大的谜题尚不清楚，”Pasparakis说，“ZBP1 作为病毒传感器，现在我们的研究将其与炎症和死亡联系在一起。在大多数情况下，人体内慢性炎症依然是个谜，为何某些情况下某些人体内炎症会发生呢？我们这项研究发现了ZBP1的重要作用，现在令我们疑惑的是病毒或者细菌是否能激活ZBP1，引发炎症？”

　　下一步研究人员将探索 ZBP1与炎症在人体内的进一步关联。