Nature：综述非小细胞肺癌研究过去20年取得的里程碑进展

　　在肺癌的早期阶段，它是很难检测到的，而且这种癌症是很难治疗的。因此，它是世界癌症死亡的一种主要原因，每年估计有160万人死亡。然而，新的治疗方法正在改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活几率，其中大约85％的肺癌病例是NSCLC。

　　美国耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心医学肿瘤学主任、医学与药理学教授Roy Herbst博士说，“在过去的20年中，这方面的进展是巨大的。”

　　传统上，NSCLC可先进行外科手术治疗，然后接受化疗或者放疗或者化疗加上放疗。作为一篇发表在2018年1月25日的Nature期刊上的评述NSCLC治疗进展的论文的一名共同作者，Herbst说，“近年来，随着两类药物---分子靶向药物和免疫治疗药物---的出现，治疗选择已得到改善。”其他的论文共同作者包括美国华盛顿大学医学肿瘤学副教授Daniel Morgensztern博士；辉瑞公司全球肿瘤产品开发高级副总裁、耶鲁大学医学院兼职教授Chris Boshoff。

杀伤性T细胞包围着一个癌细胞，图片来自NIH。

　　分子靶向药物旨在攻击具有发生突变的基因（如能够促进癌症产生的EGFR基因）的肿瘤细胞。2004年，美国食品药物管理局（FDA）首次批准了一种用于治疗NSCLC的EGFR抑制剂，而且如今大约有四分之一的NSCLC患者能够接受各种靶向药物的治疗。耶鲁大学和许多其他的研究机构正在开展研究，以便发现更多的分子靶标。Herbst说，不过，患者最终会对这些药物产生耐药性。

　　在2015年，当FDA批准首个“免疫检查点阻断剂”用于治疗晚期NSCLC患者时，另一波治疗方案开始上市。这些免疫治疗药物抑制T细胞表面上的PD-1蛋白或肿瘤细胞表面上的能够与PD-1结合的PD-L1蛋白，从而破坏阻止身体中的T细胞攻击肿瘤的机制。肿瘤表达出高水平PD-L1的患者通常是受益于这些免疫治疗药物的最佳候选者。

　　迄今为止，免疫检查点阻断剂在大约五分之一的NSCLC患者中表现良好。Herbst说：“但是，我们已观察到尽管许多肿瘤表达PD-L1，也有许多肿瘤不表达PD-L1，但是PD-L1抑制对这些肿瘤不起作用。即便在PD-L1高表达的肿瘤中，许多肿瘤在它们的肿瘤微环境中也没有任何T细胞，PD-L1抑制也不会起作用。我们需要弄清楚我们如何‘事先处理’肿瘤，使它们对这些不同的药物更加敏感。”此外，与靶向药物一样，大多数肿瘤随着时间的推移会对免疫治疗药物产生耐药性。

　　Herbst提出，靶向免疫系统中的其他组成部分的新型免疫治疗药物将是克服这些挑战的关键。另一个关键是将免疫治疗药物联合使用，或者将它们与化疗、靶向药物、抑制血管生长的药物或其他形式的癌症治疗方法联合使用。

　　Herbst强调道，“我们需要将我们用于靶向治疗的个人化疗法转移到免疫治疗，以便使得正确的患者在正确的时间与正确的药物相匹配。”

　　其他的研究工作正在开发新的方法来检测肺癌，并追踪它在每名患者中的进展。去年，FDA批准了一种检测NSCLC的“液体活检（liquid biopsy）”测试方法：通过对血液中的循环肿瘤DNA片段进行测序，就能够发现某些类型的EGFR突变。人们正在开发更加先进的“循环游离肿瘤DNA（circulating free tumor DNA）”测试来支持个人化肺癌治疗。Herbst说：“液体活检让你实时观察到发生什么，而且能够开展多次活检，这是因为它对病人的侵入性较小。 液体活检的灵敏度并不如肿瘤活检，但是一些证据提示着，它实际上可能在整个身体的角度更真实地看待这种疾病。”

　　开展新的大型临床研究正在加快针对NSCLC的临床研究。比如Lung-MAP临床试验已招募了1400多名患者，旨在在之前已接受过治疗的鳞状细胞肺癌患者中测试一系列候选的靶向药物。Lung-MAP正在扩大它的范围，以便测试靶向药物和免疫治疗药物的联合使用。

　　Herbst指导耶鲁大学的肺癌优秀专科研究项目（Specialized Program of Research Excellence, SPORE），它是由美国国家癌症研究所资助的三个肺癌SPORE之一。这个项目汇集了肿瘤学、免疫生物学、药理学、分子生物学、病理学、流行病学和成瘾科学领域的专家来研究这种疾病。他说，“我们的目标是将来自实验室的结果带到临床试验，然后不断重复。”

　　Herbst总结道，“总的来说，我们正观察到给NSCLC患者带来的前所未有的益处，但这是一个非常难以治疗的疾病。我们仍然仅能够帮助30%～35％的患者。我们的研究必须保持新颖和创新。我们仍然有很多研究要开展。”