Nature：重大进展！首次揭示端粒t环保护染色体机制

　　在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所等研究机构的研究人员发现位于端粒末端的环状结构（loop）起着至关重要的保护作用，可阻止染色体发生不可挽回的损伤。他们揭示了这种称为t环（t-loop）的环状结构的缠绕和解开如何阻止染色体的末端被识别为存在DNA损伤，而且还揭示了这一过程是如何受到调控的。相关研究结果于2019年11月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CDK phosphorylation of TRF2 controls t-loop dynamics during the cell cycle”。

　　图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1744-8。

　　维持线性染色体的重大挑战是必须阻止将DNA末端被识别为DNA损伤。这个问题可以通过端粒来解决，其中端粒是保护染色体末端的由非编码DNA组成的特殊结构。端粒被认为可以保护染色体末端的一种方式是采用套索状的t环结构，该结构可将DNA末端掩埋在端粒中并遮盖它，使其不会被检测为DNA损伤。这些t环结构是由端粒在染色体末端向后折叠而形成的，可以缠绕或解开。

　　论文共同作者、弗朗西斯克里克研究所DNA双链断裂修复代谢实验室博士后研究员Panagiotis Kotsantis说，“虽然已知端粒在保护DNA和细胞分裂中起着至关重要的作用，但是t环的功能和重要性一直存在不确定性。这是一个我们希望通过这项研究解决的问题。”

　　这项研究发现在细胞周期的正确阶段，这些t环缠绕或解开有多么重要。如果DNA复制在t环保持缠绕的状态下发生，则这将产生问题，这是因为前进的复制叉与t环碰撞，从而引发端粒的灾难性损失和染色体末端的破坏。另一方面，通过操纵端粒使得t环在整个细胞周期的所有阶段都被不适当地解开，这些研究人员发现染色体的末端就不会被遮盖，因而就被检测为DNA损伤。这是首次证实t环对于保护染色体末端很重要。

　　论文通讯作者、弗朗西斯克里克研究所DNA双链断裂修复代谢实验室研究组负责人Simon Boulton说，“确保在DNA复制过程中解开这些t环，然后在细胞周期的所有其他阶段让它们重新缠绕，这对于阻止染色体受损至关重要。这是一个非常复杂的过程，如果操作出错，后果可能是灾难性的。”

　　这些研究人员还发现了调节这些t环缠绕和解开的机制。他们发现，当位于t环附近的端粒结合蛋白TFR2发生称为去磷酸化的化学变化时，它将吸引第二种蛋白：RTEL1。在被吸引到t环后，第二种蛋白就可以解开t环。这项研究还表明反之亦然，即当TFR2发生磷酸化时，它会排斥RTEL1，从而在细胞周期除复制阶段之外的阶段阻止t环解开。

　　Simon进一步解释道，“我们的下一步将是研究端粒和t环在干细胞中的功能，这是因为它们使用不同的保护机制，这意味着，如果阻断这些奇怪的t环形成，染色体就不会融合，那么一定还有别的原因在起作用。”