Nature：靶定疟原虫的PI4K来消除疟疾

　　包括哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究者在内的一个国际科学家团队，在11月27日的Nature杂志上发表的一项研究中，鉴定了常见疟疾寄生虫在感染人类的各个生活史阶段中所必需的一种关键代谢酶。这项研究成果，可能会为抗击疟疾——世界上最致命的疾病之一——带来新的治疗途径。

　　CUMC 微生物学&免疫学副研究员Marcus C.S. Lee博士是本研究的共同第一作者，他指出：“我们这项研究最激动人心的地方在于，这是寄生虫在人体内其生活史所有阶段都需要的一种酶。这非常的重要，因为大多数抗疟疾药，只有当寄生虫在血液中传播时，才能够有效地杀死它们。然而，在寄生虫再度出现和引起疾病复发前，它们能够在肝脏中隐藏很多年。通过这种酶的鉴定，我们也许可以研究一种新途径，在寄生虫休眠阶段就将它们杀死。”

　　另外一位共同第一作者是诺华制药研究基金会基因组学研究所的研究员Case W. McNamara博士。这项研究的带头人是加州大学圣地亚哥分校的药理学&新药研发教授Elizabeth A. Winzeler博士和诺华公司位于新加坡的热带病研究所所长Thierry Diagana。

　　通过对超过100万种抗恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)——是最致病疟疾的原因——的药物的充分筛选，研究者发现了这种酶——磷脂酰肌醇4-激酶(PI4K)。利用这个筛选，研究者发现一类称为咪唑并哌嗪(imidazopyrazines)的化合物，它能在寄生虫在其脊椎动物宿主内的生活史每个阶段，杀死一些种类的疟原虫。同样重要的是，这种化合物对人体细胞并没有影响。

　　通过进化的抗药的寄生虫细胞系，研究者鉴定了咪唑并哌嗪的靶点，然后分析了寄生虫的基因组，从而探索引起它们抗药性的变化。这些遗传变化都指向一个编码PI4K的基因。

　　由微生物学&免疫学和医学科学(在医学方面)教授David Fidock博士带领的CUMC团队，采用新的遗传学工具，确定PI4K能被咪唑并哌嗪直接靶定。然后，CUMC团队通过细胞成像发现，咪唑并哌嗪干扰 PI4K在寄生虫高尔基(包装蛋白以运输到其它细胞目的地的细胞器)上的功能。Lee博士说：“我们认为， PI4K在高尔基上的功能受到干扰，能阻止寄生虫制造其子细胞周围的新细胞膜，因此使其不能繁殖。”

　　因为PI4K也在人类中被发现，Winzeler博士称，下一个挑战是开发一种药物，将寄生虫和这种酶的人类版本有选择性地联系起来。她说：“因为目前我们了解这种蛋白的身份，希望不久之后，我们能够揭示其结构，这项工作应该比较容易。”