Nature：首次发现RNA剪接与衰老之间存在因果关系

　　生物通报道：衰老是各种破坏性慢性疾病的一个重要危险因素，但是，随着时间推移生物学因素如何影响“细胞何时以及多快的衰老”，在很大程度上仍然是未知的。现在，由哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院带领的一个研究小组，将细胞机器——其在一个称为“RNA剪接”的过程中切割和重新连接RNA分子——的一个核心部件的功能，与线虫长寿联系在一起。这一发现揭示了剪接在生命周期中的生物学作用，并表明，操纵人类的特定剪接因子，可能有助于促进健康的老化。这项研究于2016年12月5日发表在国际著名期刊《Nature》。延伸阅读：PNAS：衰老过程的罪魁祸首——转座子；6种新分子是延缓衰老的关键；Nature发表重要衰老研究成果：胚胎基因再激活导致肌肉衰老。

　　这项研究的资深作者、哈佛大学公共卫生学院的遗传学和复杂疾病助理教授William Mair 指出：“是什么杀死了阿尔茨海默氏症中的神经元，肯定不同于导致心血管疾病的原因，但这些疾病所共有的潜在危险因素，就是年龄本身。因此，一个重要的问题是：是否在分子水平上有一种统一的机制，在不同器官系统内展开，并允许这些疾病的发生？”

　　由于公共卫生的进展，在上个世纪，世界范围内的平均寿命急剧上升。虽然人们通常都更加长寿，但他们不一定是过着更健康的生活，尤其是在过去的几十年里。目前，诸如癌症、心脏病和神经退行性疾病这些与年龄有关的疾病，是全球最主要的健康负担——这个问题可能只会更加恶化。

　　身体和细胞为了保持年轻，它们还必须保持适当的体内平衡。在细胞水平上，这意味着保持生物信息的流动，从基因到RNA到蛋白质，运行平稳，并具有正确的平衡性。

　　虽然我们对于这一过程的两端——基因和蛋白质——的功能障碍如何可以加速老化，已经了解很多，但是，中间部分——其中包括RNA剪接——是如何影响老化的，我们还知之甚少。剪接使一个基因产生多种蛋白质，它们能够以不同的方式运作，并分布在身体的不同部位。

　　Mair说：“虽然我们知道，特定的剪接缺陷可能导致疾病的发生，我们很好奇的是，RNA剪接的功能障碍如何作为衰老过程本身的一个驱动因子，因为我们对此几乎一无所知。简单地说，一种生物通过剪接这种方式，从一个相对数量有限的基因产生了复杂性。”

　　所以，Mair和他的同事们，在本文第一作者Caroline Heintz的带领下，在秀丽隐杆线虫中设计了一系列的实验，以探索剪接和衰老之间潜在的联系。Heintz解释说：“线虫是研究衰老的一个极好工具，因为线虫的寿命只有三周，但在这段时间它们可以呈现出衰老的明显迹象。例如，它们失去了肌肉质量并出现了生育能力以及免疫功能下降。甚至它们的皮肤，也出现了皱纹。”线虫也与人类携带相同的基因总数，并且与人类有许多共同的基因，从进化的角度来说，这使得线虫成为研究衰老分子生物学的理想模型。

　　值得注意的是，线虫的细胞是透明的，所以Heintz和她的同事们利用荧光遗传学工具，实时可视化老化过程中单个基因的剪接。科学家不仅在群体水平上观察到了变异——在五天后，一些线虫表现出年轻的剪接模式，而另一些则表现出过早衰老的迹象，而且他们也使用剪接中的这些差异，在任何明显的衰老迹象之前，来预测线虫的寿命。Heintz说：“这是一个非常有趣的结果，并表明，我们有朝一日可能使用剪接作为衰老的一种生物标志物或早期信号。”

　　有趣的是，当研究小组观察被处理以增加寿命的线虫（通过一种被称为饮食限制的技术）时，他们发现，年轻的剪接模式被保持在线虫的整个生命中。重要的是，这种现象并不局限于仅仅一个基因，而且也影响着秀丽隐杆线虫基因组中的基因。这一发现表明，剪接可能在衰老过程中发挥广泛的作用，无论是在线虫还是在人类中。

　　随着更深入挖掘剪接和衰老之间的分子联系，Heintz和她的同事们把注意力集中在线虫剪接装置的一个特别部分，称为剪接因子1（SFA-1）——这个因子也存在于人类中。在一系列的实验中，研究人员发现，这个因素在衰老相关的途径中起着关键的作用。值得注意的是，当SFA-1以异常高的水平存在时，这本身就足以延长寿命。

　　Mair说：“这是非常有趣的结果，表明RNA剪接的可变性可能是衰老过程的确凿证据。当然，我们还需要开展更多的研究，但这项研究开辟了一个全新的调查途径，可以帮助我们了解如何才能活得更久，同时活得也更健康。”