Nature：RAS突变激活胰腺癌细胞的巨胞饮作用，可避免挨饿

　　在一项新的研究中，来自美国纽约大学医学院的研究人员揭示了一种通过劫持从周围环境吸收营养物的过程来帮助胰腺癌细胞避免挨饿的机制。他们解释了RAS基因发生的突变不仅促进在90%的胰腺癌患者中观察到的异常生长，而且还加快为这种生长提供所需的氨基酸和代谢物的过程。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1831-x

　　这种过程称为巨胞饮作用（macropinocytosis），即一种吞噬蛋白和脂肪的过程，所吞噬的蛋白和脂肪经分解后产生氨基酸和代谢物，可用于构建新的蛋白、DNA链和细胞膜。如果缺乏这些氨基酸和代谢物，癌细胞就无法增殖。

　　论文第一作者、纽约大学医学院生物化学与分子生物学系博士后研究员Craig Ramirez博士说，“我们发现一种与营养物供应有关的机制，我们认为这种机制赋予RAS突变肿瘤细胞一种关键的生存机制。”

　　具体来说，这些研究人员发现RAS突变进一步激活了SLC4A7蛋白，这使得一种称为碳酸氢盐依赖性可溶性腺苷酸环化酶的蛋白能够激活蛋白激酶A。这接着又改变了酶v-ATPase的位置。

　　这些研究人员说，通过将v-ATPase的作用范围从细胞的深处转移到它们的外膜附近，这种转移使得这种酶的定位合适递送将RAC1附着到细胞膜上所需的胆固醇。v-ATPase在外膜附近的积累以及Rac1的相关定位使得细胞膜在巨胞饮过程中暂时凸起、翻滚并形成吞噬营养物的囊泡。

　　在细胞培养物研究中，用SLC4蛋白家族抑制剂S0859处理RAS突变肿瘤细胞可导致RAS依赖性的v -ATPase外膜定位显著减少，并抑制了微胞饮作用（micropinocytosis）。

　　此外，对来自人胰导管腺癌（PDAC）组织的分子数据的分析表明编码SLC4A7的基因在肿瘤中的表达比正常的附近胰腺组织高四倍。

　　这些研究人员还发现沉默胰腺癌细胞中的SLC4A7基因可以减缓或缩小小鼠体内的肿瘤。

　　论文通讯作者、纽约大学医学院的Dafna Bar-Sagi博士说，“我们如今正在寻找可能抑制SLC4A7或v-ATPase的候选药物，它们可作为阻止巨胞饮作用的未来潜在治疗方法。这两种蛋白在原则上都是良好的靶标，这是因为它们与癌症的生长有关，并在癌细胞表面附近发挥作用，通过血液输送的药物可以到达它们那里。”