NatureMedicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发

近年来，癌症免疫疗法蓬勃发展并取得了一系列重大突破，许多新型免疫疗法被不断开发完善，例如CAR-T疗法、癌症疫苗，为广大癌症患者带来新的希望。 

在众多癌症类型中，结直肠癌和胰腺癌分别是癌症死亡的第二大和第三大原因，患者的五年生存率低于20%，这些患者在接受过手术治疗并完成化疗后，仍有很高的肿瘤复发风险，并且一旦复发更难治愈。因此，开发一种预防结直肠癌和胰腺癌复发的肿瘤免疫疗法无疑是十分迫切进且重要的。 

近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心及Elicio Therapeutics的研究人员联合多家研究机构，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial 的研究论文。 

这项研究开展了一项1期临床试验，所测试的一款癌症疫苗ELI-002 2P，表现出可预防KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌复发的潜力。ELI-002 2P是一种淋巴结靶向的癌症疫苗，旨在通过“训练”T细胞识别KRAS突变，使它们能够识别和清除KRAS突变的癌细胞，从而降低肿瘤复发的可能性。 

KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，该基因突变存在于四分之一的实体肿瘤中，并且在肺癌、结直肠癌和胰腺癌（90%为KRAS突变）等致命性癌症中突变率更高。因此，KRAS驱动突变（mKRAS）是这一类肿瘤生存所需的、有吸引力的免疫治疗靶点。 

已有研究开发出mKRAS导向的过继T细胞疗法，并在癌症患者中成功诱导了免疫应答。然而，T细胞疗法仅限于特定突变和人类白细胞抗原（HLA）等位基因，制备工艺复杂且成本高昂，并伴有潜在的细胞因子释放综合征和神经毒性。相比之下，癌症疫苗接种提供了在不同HLA背景下扩大内源性mKRAS导向T细胞的潜力，并且制造简单，可用性高。 

在这项研究中，研究团队开发了一款针对结直肠癌和胰腺癌的、淋巴结靶向的mKRAS特异性癌症疫苗——ELI-002 2P。该疫苗通过两亲性（Amph）修饰的KRASG12D和KRASG12R突变肽（Amph-peptides-2P）和CpG寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）增强淋巴结递送和免疫应答。 

癌症疫苗ELI-002 2P的生产过程和作用机制 

研究团队围绕ELI-002 2P开展了一项1期临床试验，主要终点包括安全性和推荐的2期剂量，次要终点是肿瘤生物标志物反应（纵向ctDNA或血清肿瘤抗原），探索性终点包括免疫原性和无复发生存期（RFS）。 

在这项1期临床试验中，共有25名癌症患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌），中位年龄为61岁，84%是白人，8%是亚洲人，还有2名患者（8%）种族不详，60%患者为女性。这些患者此前都接受过手术治疗，其中7人接受过放射治疗，但他们在治疗后的最小残留mKRAS检测（ctDNA和血清肿瘤抗原）呈阳性。 

1期临床试验的参与者 

这些具有高复发风险的癌症患者接受了最多10剂ELI-002 2P疫苗，其中21例（84%）出现T细胞应答，6例观察到肿瘤生物标志物减少，中位数无复发生存期（RFS）为16.33个月。T细胞反应可以预测肿瘤生物标志物和ctDNA清除率的降低，并且它们与复发或死亡风险降低（86%）密切相关。 

此外，在两个最高剂量队列中（包括接受推荐的2期剂量(10mg)的患者），T细胞应答率为100%。对于高于中位T细胞应答水平的患者，中位无复发生存期尚未达到，而T细胞应答水平低于中位水平的患者为4.01个月，这在统计学上是一个显著进步。 

在大多数患者中，ELI-002 2P诱导了强大的mKRAS特异性T细胞反应 

更重要的是，没有患者在治疗后出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或任何治疗后出现的3级以上不良事件。其中，在试验中最常见的不良事件是疲劳（24%），注射部位反应（16%）和肌肉疼痛（12%）。重要的是，ELI-002 2P是一种现货型癌症疫苗，这意味着它不需要根据个人进行专门配制，具有生产成本低和可用性高的优点。 

ELI-002 2P治疗后参与者的不良事件总结 

总的来说，这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。 

基于这些令人鼓舞的1期临床试验结果，研究团队将于今年晚些时候开展2期临床期试验，进一步测试针对其他KRAS突变的ELI-002 2P肿瘤疫苗新配方。 

（来源：生物世界） 

原文出处：Pant S, Wainberg ZA, Weekes CD, Furqan M, Kasi PM, Devoe CE, Leal AD, Chung V, Basturk O, VanWyk H, Tavares AM, Seenappa LM, Perry JR, Kheoh T, McNeil LK, Welkowsky E, DeMuth PC, Haqq CM, O'Reilly EM. Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial. Nat Med. 2024 Feb;30(2):531-542. doi: 10.1038/s41591-023-02760-3. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38195752; PMCID: PMC10878978. 

  链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195752/