Nobel为何颁给卡里科？经费消减被轰出实验室依旧坚持40年

人类历史上，很多重大科学贡献都源于长期的艰苦研究。日前，2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家卡塔琳·卡里科和她的研究伙伴德鲁·韦斯曼获奖，以表彰他们“发现了核苷基修饰，从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”。很多人不知道的是，开发出这一疫苗之时，距离卡里科开始相关研究已有40多年。

卡里科和韦斯曼的科研故事令很多人感佩不已，因为在他们漫长的科研岁月里，充满了无情的拒绝、沉重的挫折和坚韧不拔的努力。

作为mRNA技术首创者的卡里科，过去几十年里曾长期不被看好。因为与主流观点不相符，她四处寻求科研资金，但无论是政府机构还是民间企业都果断拒绝了她。在宾夕法尼亚大学，她关于mRNA疫苗的基金申请连续八年被拒。她本人也一度被降级降薪、被轰出了实验室。更惨的是，在那个节骨眼，她又被诊断出癌症，需要进行两次手术……所幸她遇到了科研搭档韦斯曼，在随后漫长的时间里，他们坚守自己的专业领域，在mRNA技术研发上做出许多卓有成效的工作。

当新冠肺炎疫情2019年底开始蔓延、迅速席卷全球时，卡里科和韦斯曼已经致力于开发mRNA流感疫苗和其他疗法很多年了。2020年12月起，英国、加拿大、美国等国家相继批准了新冠mRNA疫苗紧急使用，人们终于看到了结束全球新冠疫情的希望。此后，包括mRNA疫苗、中国国产疫苗在内的新冠疫苗为有效遏制疫情传播做出了重要贡献，给人类战胜疫情注入了强劲信心。

之所以不惜篇幅地讲述这个科研故事，是因为通过诺奖得主“四十年逆袭”的传奇故事，我们能比较清晰地看到科学家、科学研究成功背后的逻辑。

 “在科学的道路上没有平坦的大道，只有不畏劳苦沿着陡峭山路攀登的人，才有希望达到光辉的顶点。”面对接踵而至的困难挑战，科学家如果没有对科研的执着和坚守，没有那种百折不饶、坚持到底的韧劲，决然不可能取得最后的成功。重大科学成就往往不是一蹴而就的，它需要一个漫长地、艰苦地研究过程，需要一个持续积累、不断更新认知的过程——如果没有之前研究的积累和认知，卡里科和韦斯曼不可能在新冠来临时及时研制出mRAN疫苗，不可能在人类面临严峻生命健康挑战时，成为点亮希望的人。正如韦斯曼所说，他和团队已经研究了人们能想到的各种流行病，这种基础研究至关重要。

同样是诺贝尔生理学或医学奖得主的中国科学家屠呦呦，几十年如一日，埋首于深爱的科研事业中，一度患上中毒性肝炎。屠呦呦最引人瞩目的成就是发现青蒿素，这既是建立在前人研究基础上的一种赓续传承，也是在经历了190多次失败后，在没有先进实验设备、一度靠亲身试药的情况下提取成功的创新之举。没有科学家“一辈子做好一件事”的执着，没有耐住寂寞、几十年如一日做基础研究的坚守，何来“灵光一现”？

在科学研究中，基础研究处于科研创新链条的起始端，是打地基、谋长远的工作，是创新创造的供给源头。当前，新一轮科技革命和产业变革深入发展，学科交叉融合不断推进，加强基础研究，从源头和底层解决事关人类生存、发展、健康的重大问题，继而在不确定性风险袭来时，迅速找到科学的应对之策，是人们对科学家的普遍期盼。

从新晋诺奖得主“四十年逆袭”的故事中，我们看到的是科学家的传奇经历，更是这种传奇经历折射出的现实启示——重大科学研究的成功需要科学家自身对科研的热爱、执着、坚持、坚韧；需要有更科学的体制机制提供更多“自由探索”机会；更需要整个社会对基础研究给予更大程度的理解和尊重、重视和支持，春风徐来，静待花开。

陈金樑 （香港中文大学）回顾卡里科教授的经历

卡里科教授1955年在匈牙利一个村庄出生，当时铁幕覆盖了整个东欧。在苏联集团的控制下，许多科学期刊不得其门而入，窒碍了铁幕内的学者的科研工作，对该国的重点研究所亦然。那时我的一位科研同胞，经常有系统地将西方出版的科学期刊复印，邮寄至东欧各国研究领域相若的科学家，供他们参考，协助他们紧贴科研界的步伐。

卡里科教授就是在这信息贫乏的环境下刻苦治学。她年幼时已对“自然史”（即有关宇宙和地球的发展，生物｛包括人类｝与环境的相关互动等的观察记录与分析）深感兴趣。她14岁那年于全国生物学比赛勇夺季军，其后获国内塞格德大学录取，最终完成博士学位课程，并受聘于该学府的生物研究所为博士后研究员。

卡里科与丈夫和女儿

八十年代中期，该研究所的资助金逐渐枯竭，教授的研究工作受阻，决意与丈夫携同年仅两岁的女儿苏珊，移居美国。当时铁幕国家严格管制货币流通，她出国时只准携带100元美金，于是她暗地里将900英镑现钞缝进苏珊的玩具熊内离境，远赴美国费城的坦普尔大学，接受另一份博士后的研究工作。出国前她一直构思一个革命性的研究计划，之后此新颖的意念始终不渝地主导她终身的研究方向，牢牢地影响她未来数十载的科研生涯，甘苦与共。这研究计划往后亦开拓了一个崭新的制药方向。

在历史洪流中，人类的进化史只有短短的数十万年。时至今天，世上仍有各式各样幸存下来的寄生虫，包括仅能栖息于人体内的寄生虫。因我们年老体弱、或遗传因子的关系、或个别的生活习惯，常会引发出一些自身固有的疾病，幸好通常不会感染他人。但亦有其他的疾病，会经细菌和病毒等病原体，于社区内传播。

农耕社会已经历了一万一千多年，让我们能群居结社，畜牧养殖，与驯化了的动物在人烟稠密的社区共存，当中包括令人讨厌的小动物，如老鼠等。人类时有因共存的生物体而沾染上疾病，亦有因日常进食狩猎得来的动物而引致病魔缠身。这些被称为“人畜共患”的传染病，可双向感染，传染形式还延续至今。“人畜共患”的细菌和病毒经常导致地区或全球性传染病的爆发，见于最早期的瘟疫，或现今的流感，和仍在世界各地缠绕不去的“新冠”疫情。

过去，我们遏止传染病爆发的唯一方法，纯粹是尝试阻挡病毒传播。通常在未太明了病毒的传播链或病毒的原体时，我们大多采用隔离与检疫的方法，以作应对。这方法很多时成为现今抵抗病毒第一道、甚或是唯一的防线；例如应对1918至1919年的肆虐全球的致命流感，和近期对地区性流行病的初步管控门径。虽然公共卫生措施，如食水净化和污水处理系统等，曾有效地控制十九世纪地区性霍乱菌的传播，但在应对天花病毒时，我们却开创了一场生物革命。

三百年前，欧洲及北美开始使用源自非洲、中国及印度上古流传下来的“人痘接种”方法（即取天花患者痘痂制浆，接种在儿童身上，使之产生免疫力），以预防天花。随后，医学界才发明了以接种“疫苗”的方法替代。直至十九世纪末，路易斯．巴斯德发明了世上第二种疫苗，以扑灭于鸡群中传播的霍乱弧菌。这发明源于研究员一次在实验室内不觉地延长了病菌培养的时间，其后发现这无心插柳的过程，使病菌的毒性降低了，若将它再接种到鸡体内，也不会影响到它预期产生的免疫力功能。

上述的启示，引发了无数疫苗的诞生，用于管控不同的传染病，或起码减轻其传播的风险。其中两种疫苗，最终导致彻底根除相关的传染病（人类天花和牛瘟病毒，后者相信是一种可能是人类麻疹的病毒原体）。疫苗技术通过接种过程注入小量病毒于载体内，引发载体的免疫系统杀死病毒或减低病毒的性能，或改变病毒关键性的化学结构，以训练载体自身免疫系统，从而增强对病毒的抵抗力。从此以后，以疫苗对抗病毒的技术发展越趋成熟。

可是卡里科教授对疫苗的发展抱有一个革新的想法，与传统方案截然不同。她的想法是：可否以接种疫苗的方法，为载体制造出目标病毒、细菌或癌细胞的编码，使接种载体能自身制造出目标的病毒、细菌或癌细胞，从而使载体产生免疫反应，达至抵抗传染病之效。（又或根据截然不同的途径，用以修复载体受损的器官？）

现在我们已掌握编写制造蛋白质分子指令的方法。双链脱氧核糖核酸（DNA）带有人类的遗传编码，我们若尝试将这些编码改变，产生特定的蛋白质，把所需的遗传信息传递到人体的生物细胞结构系统内，便可以制造特定的核糖核酸（RNA）。

在二十世纪八十年代，第一份相关的研究报告面世，细述可以通过脂质注入细胞，包括人类细胞，以产生所需的蛋白质，用以制造特定的“信使RNA”（mRNA）。这实验论证了一个科学原理，但将其转化为用活体动物作的试验，却非常困难。将mRNA注入小鼠体内会使它们生病；它会引发小鼠体内的免疫系统作出反应，继而将注人的mRNA全部摧毁。这过程说明，若你杀死了传递讯息的信使，你永远无法得到信使带来预期的讯息（或效果）。于是，绝大部份科学家相信以mRNA来抵抗病毒，只是一个伟大的想法，在实践中永远行不通。

因此，这些被广泛认为是空谈的科学理论，无法获得科研机构或药厂提供拨款资助。研究拨款不仅资助实验室的设备和所需材料，还资助研究员的薪酬，以及间接影响到研究员相关的学系、研究所、甚或大学的存亡。无法获得拨款的科学家，往往事业前景黯淡，也缺乏资源进行他们的研究计划。

若是如此，研究员大多数会放弃该计划，或改变研究方向，甚至完全退出科研圈子。但卡里科教授没有这样做；在研究经费短缺下，仍坚持她的研究方向，尽管为此她付出重大代价。

抵美十年后，她在宾夕法尼亚大学工作，校方警告她要放弃mRNA的研究项目，否则将取消她的教席。结果，她选择了妥协，接受大幅减薪以留校延续她的研究计划，虽然这表示继后她的薪酬仅足以糊口。

两年后，她与大学医学院的德鲁·韦斯曼教授巧遇，开始就mRNA改变遗传编码这研究项目合作，并带来突破。今天稍后，您们肯定会从卡里科教授的口中，直接听到这计划获得突破的详情。简而言之，他俩发现经过生化程序调整的mRNA分子，不但可以保留，甚至增强了它们的蛋白质合成能力，以抵抗病毒，同时不再引起先前预期的忧虑：即小鼠体内的免疫系统将注入的mRNA全部摧毁。他们的研究成果，证明可将预期引发抗病的mRNA分子，安稳地传送至人体内，用以抵抗病毒。

他俩在这方面的研究突破，结合了来自科学的观察和推论，使一众对卡里科教授抗病毒的革命性方法存疑的科学家，尽皆哑口无言。再加上其他科研机构亦有使用脂质纳米粒子用以包装mRNA的分子，促成切实可行的mRNA疫苗面世。其后，新型肺炎病在武汉爆发，继而上海复旦大学的张永振教授发表该病毒的化学结构；这两件事令卡里科教授这项新技术，出人意料地有了迅速的突破。现今与教授合作的美国辉瑞药厂和德国复必泰生物科技公司，当时只花了几个小时去构建教授研发的mRNA分子，便相信教授的研发成果，能引发人体产生有效的mRNA，可对新冠病毒产生关键性的抗病毒反应。这崭新疫苗的诞生，适时拯救了全球以亿计的性命。从统计学上推论，在座不少人，亦可能包括我，皆受其惠。而这新疫苗的面世，可能只是卡里科教授醉心的科学理论可以达至的第一宗知识转移的成果。

卡里科教授以令人震撼的决心及孜孜不倦的研究精神，将她神往已久而又极具挑战的研究项目，通过艰苦备尝的过程，终于为项目划上完满的句号，并成功地将它转化为造福普世的疫苗。在这过程中，她克服了无数不确定因素，和战胜了众多的困扰，包括个人的财务和因夙夜匪懈的研究工作而抱恙。她励志的故事引人入胜，为世人乐道。她的研究成果为她带来无数的奖项，在此未能一一尽录。

毫无疑问，在未来的岁月，她会获得更多荣耀。在群星庆贺的一片声浪中，今天香港中文大学谨为她奉上至诚祝贺。疫苗为人类带来了奇迹，其抗病功效正稳步增长，令我们的生活既安稳又无虑。

卡里科教授优良的素养显然世代相传。她女儿苏珊的玩具熊在教授这励志的历程中，扮演了一个短暂却重要的角色。苏珊在美国成长，钟情划艇，在这项极具挑战性的运动中，她赢得了两枚奥林匹克金牌。在此，我热诚盼望她的玩具熊，在功成身退后，仍能愉快地与苏珊生活在一起，享受无数悠闲的岁月。

附录：卡里科演讲摘要

    尽管科学家在1961年已发现信使核糖核酸（mRNA）的存在，但要到60年后，美国食品药物管理局才首次批准使用mRNA为疫苗，以应对2019冠状病毒病。在这悠长的60年，数以百计的科学家在研发mRNA的过程中取得了不少成果。首先，科学家通过分离mRNA，成功描绘了它的结构和功能。1978年，他们将分离后的mRNA植入哺乳动物的细胞中，证实可以产生特定的蛋白质编码。1984年，科学家引用离体转录的技术，成功利用噬菌体核糖核酸聚合酶，从相应的脱氧核糖核酸（DNA）中，制造所需蛋白质的mRNA编码。90年代初期，科学家开始试验以离体转录的mRNA置于动物体内作测试，为研发抵抗传染病和癌症的疫苗铺路。虽然尔后数年，这方面的测试取得了极大的进展，但mRNA对炎症反应的特性，仍窒碍了研究员尝试将它转化为医学用的疫苗。其后在宾夕法尼亚大学研究团队的协助下，我们通过将mRNA内的“尿苷”替换为“伪尿苷”，成功减退mRNA对炎症呈现反应的特性，结果令人振奋。经进一步的研发，我们证明利用脂质纳米粒子配制的mRNA，经修葺后可成为一种非常有效的疫苗。这一连串的研发，最终导致成功开发应用于医学上的mRNA疫苗，并适时用以协助抗击肆虐全球的新冠病毒，同时亦为治疗其他顽疾带来新的希望，为开创崭新的医疗用途打通开了突破口。

参考资料

1.中大頒授榮譽理學博士學位予mRNA疫苗創始人Katalin Karikó教授https://www.cpr.cuhk.edu.hk/tc/press/cuhk-awards-honorary-doctorate-of-science-to-mrna-vaccine-pioneer-professor-katalin-kariko/ 

2.卡里科教授荣誉理学博士赞辞

https://www.cpr.cuhk.edu.hk/wp-content/uploads/newscentre/pressrelease/Kariko_citation_tc.pdf 

3.研发信使核糖核酸作治疗用途

https://www.cpr.cuhk.edu.hk/wp-content/uploads/newscentre/pressrelease/Abstract-of-Lecture.pdf