PARP抑制剂双特异性抗体等热点领域的最新进展

　　2018年，Loxo Oncology的“不限癌种”靶向疗法Vitrakvi获得FDA批准，成为首款不限癌种，治疗携带NTRK基因融合变异实体瘤患者的靶向疗法。而Loxo公司在Vitrakvi获批之前，已经开始开发新一代的TRK抑制剂。虽然Vitrakvi作为TRK抑制剂，在治疗实体瘤患者时达到了75%的缓解率，但是，随着时间的推移，肿瘤会获得对TRK抑制剂产生抗性的基因突变，因此开发能够对这些肿瘤有效的新一代抑制剂刻不容缓。

　　4月2日，拜耳（Bayer）公司公布了Loxo公司开发的新一代TRK抑制剂LOXO-195在早期临床试验中的结果。拜耳在Loxo公司被礼来收购之后获得了LOXO-195的独家研发权益。LOXO-195能够抑制已经对已有TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。试验结果表明，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗，并且对它产生抗性的实体瘤患者中，LOXO-195获得了45%的客观缓解率（ORR）。这一研究虽然还处于早期临床阶段，但是它表明LOXO-195可能帮助解决那些对已有TRK抑制剂产生抗性的实体瘤患者的未竟医疗需求。

　　PARP抑制剂是通过“合成致死”机制，治疗携带BRCA基因突变或者同源重组DNA修复机制缺失的肿瘤的一类药物。它们在治疗卵巢癌和乳腺癌方面已经表现出卓越的疗效。而最近的研究表明这类药物还可以在乳腺癌以外的癌症类型中一展身手。2019年2月，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）开发的Lynparza作为维持疗法，在治疗胰腺癌的3期临床试验中达到主要终点。而4月3日在AACR大会上，Clovis公司的PARP抑制剂Rubraca在治疗胰腺癌的2期临床试验中也获得了积极数据。

　　在这项注册42名晚期胰腺癌患者的单臂2期临床试验中，Rubraca作为一线维持疗法，治疗已经接受过铂基化疗并且疾病在过去四个月中没有进展的患者。这些患者都携带致病性生殖系或体细胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突变。

　　中期数据分析表明，在19名能够进行评估的患者中，中位无进展生存期（PFS）达到9.1个月。在这19名患者中，一名患者达到完全缓解，6名患者达到部分缓解。这些患者分别携带生殖系BRCA2基因突变（n=4），生殖系PALB2基因突变（n=2），和体细胞BRCA2基因突变（n=1）。

　　这些初步数据，与Lynparza的3期数据相结合，表明PARP抑制剂可能为晚期胰腺癌提供一种新的治疗方式。大约5-8%的胰腺癌患者携带BRCA1，BRCA2或PALB2致病性突变。

　　双特异性抗体和多特异性抗体正在成为癌症治疗的一种新模式。在AACR大会上，Inovio公司公布了该公司的创新DNA编码的双特异性T细胞接合器（dBiTE）的临床前数据。双特异性T细胞接合器（BiTE）的一端可以与肿瘤表面的特异性抗原结合，而另一端可以与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到肿瘤周围，起到杀伤肿瘤细胞的作用。

　　而BiTE类型的蛋白面临的一个挑战是这些蛋白的稳定性不高，导致患者需要频繁接受治疗。Inovio公司的创新策略在于将编码BiTE蛋白的DNA导入人体细胞中，让人体细胞成为生产BiTE的“工厂”，从而持续提供BiTE蛋白。

　　在AACR公布的临床前研究表明，Inovio开发的靶向HER2蛋白的dBiTE在小鼠的乳腺癌和卵巢癌模型中，一次治疗后能够在小鼠体内维持4个月的高水平BiTE蛋白表达。而且靶向HER2的dBiTE能够有效激发T细胞对表达HER2的肿瘤细胞的细胞毒性，导致接近完全的肿瘤清除。

　　Inovio公司总裁和首席执行官Joseph Kim博士表示，基于这些积极的临床前结果，该公司准备迅速将dBiTE在研疗法推入临床开发阶段。

　　4月4日，AACR大会将进入最后一天，还有哪些癌症研究的最新结果将会与大家见面呢？让我们拭目以待。