PNAS揭开AD的神秘黑匣子

　　ApoE4是阿尔茨海默氏病(AD)的一个主要的遗传风险因子，其存在于三分之二的阿尔茨海默氏症患者中，而有四分之一的人则天生具有这种携带胆固醇的蛋白。但ApoE4是如何引发这种无法治愈的神经退行性疾病风险的?是阿尔茨海默氏症的一个待解之谜。

　　在发表于本周《美国科学院院刊》(PNAS)杂志上的一项研究中，来自Buck研究所的研究人员发现了ApoE4和SirT1之间的关联。SirT1是红酒中白藜芦醇靶向的一种“抗衰老蛋白”，是人类七种Sirtuins其中的一个。

　　研究人员发现ApoE4可导致SirT1大幅度减少。首席科学家Rammohan Rao博士和Dale Bredesen博士说，在来自具有ApoE4和AD的患者的培育神经细胞以及大脑样本中均发现存在这种SirT1减少现象。“连接ApoE4和阿尔茨海默氏症的生化机制一直是一个黑匣子。而包括我们自身在内的许多实验室的近期工作，已经开始打开了这个匣子，”Bredesen说。

　　该研究小组还发现，通过提高SirT1有可能阻止与ApoE4和AD相关的异常，例如磷酸化tau蛋白和β淀粉样蛋白的生成。他们确定了一些能发挥相同效应的候选药物。Rao 博士说：“这项研究为阿尔茨海默氏症的预防和治疗提供了一个新的筛查点。我们的目标之一就是要确定一种能够给予任何ApoE4基因携带者的、安全的、无毒的治疗，以阻止阿尔茨海默氏症的发生。”

　　尤其重要的是，研究人员发现了SirT1减少与淀粉样前蛋白(APP)加工方式发生改变有关。Rao说，ApoE4促进了β淀粉样蛋白肽形成，后者与作为阿尔茨海默氏症的标志之一的β-淀粉样蛋白粘性斑块有关联。他说，而存在ApoE3时，它不会提高阿尔茨海默氏症的风险，相比于促进阿尔茨海默氏症的β淀粉样蛋白肽，抗阿尔茨海默氏症肽sAPPα的生成比率较高。这一研究发现与SirT1减少极其相一致，因为过去证实过表达SirT1会增加 ADAM10蛋白酶，ADAM10可裂解APP生成sAPPα，阻止β淀粉样蛋白。

　　在美国，有500多万人受累于阿尔茨海默氏症，当前还没有治疗已知可治愈或甚至是停止记忆及语言丧失等症状的进程。2.5%携带ApoE4双基因的人群罹患阿尔茨海默氏症的风险要高近乎10倍，他们以及25%携带单拷贝ApoE4基因的人群尤其需要预防治疗。该研究小组希望，当前的研究工作将鉴别出能够给予ApoE4携带者的简单、安全的治疗方法，以阻止阿尔茨海默氏症的形成。