PNAS新文章：解析癌症、代谢与凋亡

　　ATP是细胞的主要能量货币(energy currency)。或许有人认为不仅肌肉收缩需要高水平的ATP，失控性的分裂癌细胞对于ATP也会有很高的需求。然而，由于某些原因癌细胞却重编程它们的代谢发动机生成了较少的ATP。这一称作Warburg效应的现象独特地存在于癌细胞中，人们认为其背后的机制是通过将生物化学发动机从生产能量反应转换至合成代谢反应，主要支持细胞生长和增殖，从而使得癌细胞获益。

　　在癌细胞中，像Myc 蛋白等因子会触发“不停止”(non-stop)的增殖程序。幸运的是，这些癌蛋白并非是极好的程序员。

　　来自芬兰赫尔辛基大学的科学家们在新研究中调查了Myc重建细胞中的代谢通路的机制，发现了该信号通路中一个意外的分支——其以细胞死亡(凋亡)作为最后的结局。这一研究发表在4月15日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

　　研究人员发现，Myc激活了细胞代谢中癌症样的变化，导致细胞内ATP浓度急剧下降。ATP水平下降激活了一个称作AMP激酶(AMPK)的生物能量感应器蛋白，其启动一连串生物化学事件，将肿瘤抑制蛋白p53移动到线粒体表面。研究结果表明，在线粒体中，p53激活了促凋亡蛋白。

　　该研究的领导者、赫尔辛基大学科学家、芬兰研究院研究人员Juha Klefström博士说：“Myc癌蛋白不仅促进了肿瘤细胞增殖，也使得癌细胞易受自杀(凋亡)程序影响。癌基因的这种凋亡脆弱性有望成为未来靶向性癌症治疗的一个极好的靶点。但首先，我们需要了解引起这种脆弱性的细胞信号通路。了解Myc、能量代谢和凋亡之间的关联，将有助于我们了解癌细胞凋亡的生物化学。从治疗角度来看，这一研究发现也是非常有趣的，因为许多的药物样分子都能够用于开启和关闭癌细胞中控制AMPK的信号通路。

　　在剧烈运动时，健康细胞可能会遇到ATP和能量短缺，因此单是这种情况不足以杀死细胞。那Myc癌蛋白是如何能够转变细胞使其死于ATP缺失的呢?

　　研究的第一作者、研究生Anni Nieminen说：“在健康细胞中，ATP水平减弱发送出激活AMPK的信号，告诉细胞通过停止细胞增殖来保存能量。在再度进入到能量消耗性增殖之前，这些静止细胞可以重新储备ATP。而具有活性Myc的细胞不能停止细胞周期发动机，我们认为低ATP含量的细胞无法停止增殖，导致了AMPK和p53的持续性激活。P53水平逐渐增高激活线粒体表面上的促凋亡蛋白Bak，使得细胞易于死亡。Myc转换细胞不能休息和恢复，或许能够解释Myc使细胞易于凋亡的原因。

　　那么如何利用药物来靶向这些癌细胞特异性的代谢通路和反应呢?

　　Juha Klefström说：“例如，近期的流行病学研究表明，一种糖尿病药物二甲双胍，其作为一种AMPK激活子，有可能降低癌症风险。人们常认为，一种药物诱导AMPK激活，导致了癌细胞饿死。我们的研究表明，AMPK可以直接与细胞死亡机器对话，从而为探讨AMPK信号通路用于治疗癌症提供了新的可能。”