PNAS：代育父系技术出炉！

　　选择性育种和人工授精是产生具有理想性状的农业动物的基础方法。不过，在一项新的概念验证研究中，来自美国华盛顿州立大学、犹他州立大学、马里兰大学和英国爱丁堡大学的研究人员开发出一种称为代育父系（surrogate sire）的技术，具体而言就是先对雄性动物进行绝育，然后进行干细胞移植，从而产生遗传上符合要求的供者的精子。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Donor-derived spermatogenesis following stem cell transplantation in sterile NANOS2 knockout males”。

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2010102117。

　　美国密苏里大学生殖生物学家Thomas Spencer（未参与这项研究）说，“这是一篇非常棒的论文，它首次证实你可以在多种大型动物中进行精原干细胞（spermatogonial stem cell）移植。”

　　美国科罗拉多州立大学生殖研究员Thomas Hansen（未参与这项研究）补充说，他们将这种技术“不仅应用于一种农业动物，而且还应用于三种农业物种...... 公猪、公鹿和公牛”。“这项研究的工作量巨大。”

　　几千年来，人类一直在控制动物的繁殖，选择所需的性状，如更多的肉质身体，增加的牛奶产量和更长的毛皮。在上个世纪内，人工授精已经成为一种广泛使用的选择性育种方法，因它的效率较高而受到科学家们的青睐。论文通讯作者、美国华盛顿州立大学生殖生物学家Jon Oatley说，“大约有80%的奶牛是通过人工授精繁殖的”，但是对于其他动物来说，这项技术有局限性。他解释说，与公牛不同的是，公猪（指的是驯化的、未阉割的猪）的精子不能很好地耐受冷冻，这就使得它的保质期缩短，并限制了它的运输。

　　代育父系技术背后的理念是将来自具有选定性状的动物的精原干细胞移植到绝育的雄性宿主体内，从而培育出能够持续提供所需精子并自然地将它输送给雌性的动物。Hansen说，这“本质上是一种利用代育克隆雄性动物的方法。”

　　Spencer指出，有了在体外培养精原干细胞的能力，甚至可能有机会进行直接的基因修饰，这将是“最终目标”。

　　要想成为真正的代育父系，它们必须消除自身的精原干细胞，但又要保持支持精子产生所必需的解剖结构。澳大利亚纽卡斯尔大学生殖研究员Tessa Lord（未参与这项研究）在发送给《科学家》网站的电子邮件中写道，在之前的小鼠实验中，“是通过使用化疗试剂或放疗来实现这一目标的”。她写道，然而，这会“损害动物的健康，也会在无意中损害睾丸中的体细胞”。

　　Oatley说，此外，这样的处理方法“并不能完全消除[生殖细胞]，因此总是存在自体细胞和移植的精原细胞的混合物”，这阻碍了代育父系技术对家畜的适应性。在他们的新方法中，Oatley和他的同事们通过剔除一个编码NANOS2的基因---一种在睾丸中特异性产生的、对利用生殖细胞产生精子至关重要的蛋白---从遗传上对雄性动物进行了绝育。

　　Lord写道，“培育出NANOS2基因敲除动物，它们在遗传上是不育的，这意味着受体动物不再需要接受有害的处理，而且睾丸仍然没有遭受损害”。

　　事实上，这些研究人员发现，在NANOS2缺失的雄性小鼠、猪、山羊和牛体内，它们的睾丸结构和解剖学特征看起来均是正常的，然而它们的生殖细胞消失了。

　　在这些缺乏NANOS2的雄性小鼠、猪和山羊的睾丸接受从健康、无血缘关系的供者那里获得的精原干细胞移植几个月后，它们的精子产生能力就恢复了。在牛身上没有进行精原干细胞移植。Oatley说，有趣的是，供者细胞遭受的免疫排斥并不是问题。虽然他不确定为什么会出现这种情况，但是他指出，这可能是由于哺乳动物睾丸的免疫特权地位。

　　就小鼠而言，通过移植精原干细胞补充的精子被证明是有功能的。这些移植精原干细胞的雄性小鼠早在移植两个半月后就能与雌性小鼠交配并产生后代。未接受精原干细胞移植的NANOS2缺失雄性小鼠从未产生后代。这些研究人员如今正致力于在牲畜中进行类似的交配实验。

　　Oatley说，虽然这种方法在应用于家畜之前还需要进一步完善和监管部门的批准，但是对它的进一步改进有可能应用于农场以外的领域。Hansen指出，代育父系技术可能对保护濒危物种有用。Lord补充道，精原干细胞采集和移植可能为接受化疗的男性和男孩提供机会，以保障他们未来的生育能力。她说，最终，这项技术的影响“涵盖了人类医学、农业和野生动物物种保护”。