PNAS：基因疗法能够治疗小鼠先天性耳聋症状

　　与迈阿密，哥伦比亚和旧金山的大学合作，来自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法兰西学院，索邦大学和Clermont Auvergne大学的科学家们成功恢复了DFNB9耳聋小鼠的听力，这是最常见的先天性遗传性耳聋病例之一。患有DFNB9耳聋的个体缺乏编码otoferlin的基因，而otoferlin是一种对于在听觉感觉细胞突触中传递声音信息必不可少的蛋白质。通过在成人DFNB9小鼠模型中进行该基因的耳蜗内注射，科学家们成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平。这些发现发表在PNAS期刊上，为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新的途径。

（图片来源：Institut Pasteur）

　　超过一半的非综合征性先天性耳聋患者有遗传原因，其中大多数（约80％）是由常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB）引起的。人工耳蜗是目前恢复这些患者听力的唯一选择。

　　DFNB9耳聋是由编码otoferlin的基因突变引起的，otoferlin是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质。尽管没有可检测的感觉上皮缺陷，但是这些突触在响应声音刺激时不能释放神经递质，因此缺乏耳铁蛋白的突变小鼠是非常聋的。因此，DFNB9小鼠构成了用于在晚期施用时测试病毒基因治疗功效的合适模型。然而，由于AAV具有有限的DNA包装容量（约4.7千碱基（kb）），因此难以将该技术用于编码区（cDNA）超过5kb的基因，例如编码具有6kb的otoferlin的基因。编码区。科学家通过采用称为双重AAV策略的AAV方法克服了这一限制，因为它使用了两种不同的重组载体，一种含有5'-末端，另一种含有otoferlin cDNA的3'-末端。

　　通过重组5'和3'-末端DNA片段，在成年突变小鼠中使用单个耳蜗内注射载体对来重建otoferlin编码区，从而导致内毛细胞中奥托菲林表达的长期恢复，然后恢复听力。

　　因此，科学家们使用两种载体获得了耳蜗中片段化cDNA病毒转移概念的初步证据，表明这种方法可用于生产奥托费林并持久地纠正小鼠的深度耳聋表型。

　　科学家们取得的成果表明，DFNB9先天性耳聋患者局部基因转移的治疗窗口可能比想象的更广泛，并且希望将这些发现扩展到其他形式的耳聋。