PNAS：将大脑中的免疫细胞直接转化为神经元有助于中风后的运功功能恢复

　　在一项新的研究中，来自日本九州大学的研究人员发现将大脑中称为小胶质细胞的免疫细胞直接转化为神经元可成功恢复小鼠中风样损伤后的大脑功能。这一发现表明，利用免疫细胞补充神经元可能是治疗人类中风的一条很有前景的途径。相关研究结果于2023年10月10日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Direct neuronal conversion of microglia/macrophages reinstates neurological function after stroke”。

　　中风和其他脑血管疾病发生时，流向大脑的血液会受到影响，导致神经元受损。恢复情况往往很差，患者会出现严重的身体残疾和认知问题。在世界范围内，中风是导致患者需要长期护理的最常见原因之一。

　　论文共同通讯作者、九州大学医学科学研究生院的Kinichi Nakashima教授说，“当我们被割伤或骨折时，我们的皮肤和骨骼细胞可以复制，从而治愈我们的身体。但我们大脑中的神经元却不容易再生，因此损伤往往是永久性的。因此，我们需要找到新的方法来替代失去的神经元。”

　　一种可能的策略是将大脑中的其他细胞转化为神经元。在这项新的研究中，这些作者重点研究了中枢神经系统中的主要免疫细胞---小胶质细胞（microglia）。小胶质细胞的任务是清除大脑中受损或死亡的细胞，因此在中风后，它们会向受伤部位移动并迅速增殖。

　　论文第一作者、九州大学医院的 Takashi Irie 博士说，“小胶质细胞数量丰富，而且正好位于我们需要它们的地方，因此它们是理想的转化目标。”

　　在之前的研究中，这些作者已证实他们可以诱导小胶质细胞在健康小鼠的大脑中发育成神经元。如今，Irie博士和Nakashima教授与九州大学医学科学研究生院的Taito Matsuda讲师和Noriko Isobe教授一起证实，这种替代神经元的策略在受伤的大脑中也能发挥作用，并有助于大脑的恢复。

　　为了进行这项新的研究，这些作者暂时阻断了小鼠的右大脑中动脉（right middle cerebral artery）---大脑中常见的与人类中风有关的主要血管---从而造成了类似中风的损伤。一周后，他们对这些小鼠进行了检查，发现它们的运动功能出现障碍，而且大脑纹状体区域中的神经元明显减少。这个大脑区域参与决策、行动规划和运动协调。

　　小胶质细胞中产生的NeuroD1诱导它们自身发育为神经元，从而减少大脑中神经元丢失的区域。在对这些小鼠大脑的扫描中，神经元被染成红色，而深色斑块代表神经元丢失的区域。图片来自Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, doi:10.1073/pnas.2307972120。

　　这些作者随后使用慢病毒将一个DNA片段植入受伤部位中的小胶质细胞。这个DNA片段 含有产生 NeuroD1 的指令，其中NeuroD1 是一种诱导神经元转换的蛋白。在随后的几周里，受感染的小胶质细胞开始发育成神经元，大脑中神经元缺失的区域减少了。到八周时，新诱导的神经元已成功整合到大脑回路中。

　　感染后仅三周，这些小鼠就在行为测试中显示出运动功能的改善。当这些作者移除新诱导出的神经元后，这些改善就消失了，这有力地证明了这些新转化的神经元直接促进了它们的功能恢复。

　　Nakashima教授说，“这些结果很有希望。下一步是测试 NeuroD1 是否也能有效地将人类小胶质细胞直接转化为神经元，并确认我们将基因插入小胶质细胞的方法是安全的。”

　　此外，这种治疗是在小鼠中风后的急性阶段进行的，此时小胶质细胞正在向损伤部位迁移并增殖。因此，这些作者还计划观察小鼠在随后的慢性阶段是否也能康复。