PNAS：新方法预测致癌突变的作用机制

　　在癌症研究中，人们的首要任务往往是发现突变基因。这些驱动突变影响了许多致癌通路，让癌细胞“野蛮生长”。然而，许多癌基因具有十分复杂的作用机制，调节了多个不同的生物学过程。这给癌症的机制研究和靶向治疗带来了挑战。

　　为了解决这个问题，美国Fred Hutchinson癌症研究中心Bruce Clurman领导的团队采用了一种新方法来研究复杂的癌基因。在这篇发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的论文中，他们提到了一种迁移学习（transfer learning）的新技术，可根据癌症基因组图谱（TCGA）数据集来推断基因表达特征。

　　这种新的机器学习方法鉴定了所有肿瘤类型中与突变状态相关的基因表达模式，旨在揭示突变的后果。研究人员以Fbw7（含F-框/WD重复域蛋白7）泛素连接酶为对象，检验了这种方法。

　　泛素连接酶Fbw7是一种经常突变的人肿瘤抑制因子，但其肿瘤抑制机制还知之甚少。此外，它的许多底物是癌蛋白和转录因子，这意味着Fbw7的突变可能广泛影响基因表达。考虑到Fbw7代表高度复杂且研究甚少的癌基因，研究人员将其视为迁移学习的理想对象。

　　利用生物信息学技术和改造的癌细胞，研究人员发现Fbw7突变通过增加氧化磷酸化和代谢弱点而引起代谢重编程。这些有望成为治疗的靶点。

　　研究人员利用迁移学习技术分析了人体不同部位的五种癌症的样本，并根据转录特征建模来预测Fbw7的突变状态。他们对500个最具预测性的基因开展基因集富集分析，以确定这些特征集中在哪些生物学通路。

　　令人惊讶的是，与线粒体功能相关的基因高度集中在预测Fbw7突变的基因特征中。这些基因通过抑制mRNA导致Fbw7的缺失，表明Fbw7的缺失与原发性肿瘤的代谢失调有关。在这些与Fbw7相关的癌症中，结肠直肠癌的线粒体相关基因表达量最高。

　　为了验证Fbw7突变与线粒体相关基因表达的关系，研究人员对Fbw7突变状态不同的结肠直肠癌细胞系进行改造，以损害或恢复Fbw7的功能。这些实验证实了迁移学习的预测，表明Fbw7突变直接增加了线粒体相关基因的表达。

　　通过测定细胞的耗氧速率和细胞外酸化，他们进一步表明Fbw7突变影响了细胞代谢。在此过程中，研究人员使用了安捷伦科技公司的Seahorse XF细胞代谢分析技术。

　　研究人员表示，这种方法揭示了Fbw7突变导致癌症发生意想不到的代谢重编程，也揭示了有潜力的治疗靶点。他们认为，这种方法可用于其他复杂癌基因的研究。