如果没有足够的氧支持子细胞,绝大多数细胞都不会分裂。不过,包括癌细胞在内的一些细胞可以绕过这一限制持续增殖。日前,Johns Hopkins大学的研究人员揭示了这些细胞在低氧条件下的增殖策略,通过这一机制癌细胞可以在血液供给不充足的情况下持续分裂。这项研究于七月二十八日发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
在低氧条件下,细胞需要通过转录因子HIF-1α(低氧诱导因子1α)做出适应性改变。低氧条件会促进HIF-1alpha的生产和活化,并从两方面为细胞提供保护。HIF-1alpha会启动一些基因,合成能帮助细胞做出适应的蛋白。此外,HIF-1alpha还能中指DNA复制,阻止细胞分裂,以免生成更多的耗氧细胞。
Gregg Semenza及其团队发现,HIF-1alpha能与Cdk1和Cdk2进行互作。这两种蛋白属于细胞周期素依赖性蛋白激酶,参与了对细胞周期和细胞分裂的调控。
Semenza的团队原本推测,Cdk1和Cdk2可能决定着HIF-1alpha能否被蛋白酶体摧毁。但当他们阻断蛋白酶体功能时,HIF-1alpha的水平并没有发生改变。研究显示,在这一过程中起作用的不是蛋白酶体而是溶酶体,这也是首次发现溶酶体与细胞分裂进程有关。
研究人员发现,Cdk1会抑制HIF-1α的溶酶体降解,增强HIF-1α的蛋白稳定性和转录活性。相反,Cdk2能在G1/S的过渡期促进HIF-1α的溶酶体降解。研究还表明,阻断溶酶体的降解功能,会使细胞出现HIF-1α依赖性的细胞周期阻滞。
溶酶体中含有多种水解酶类,能够分解很多种物质,是在细胞中起消化作用的重要细胞器。溶酶体相当于一个废料回收中心,可以帮助细胞清除垃圾以维持自身的正常功能。这项研究揭示了溶酶体的另一种功能,在低氧条件下调控细胞周期的进程。
值得注意的是,癌细胞中的Cdk2有着双重作用,既能降低HIF-1alpha的水平,又能刺激其基因活性。最终的效果是,癌细胞能在应对低氧条件的同时持续分裂。研究人员在体外培养的细胞中,通过抑制Cdk1的药物,成功阻止了HIF-1alpha的减少,恢复它阻止细胞分裂的正常功能。研究指出,这类药物将有望对相关癌症进行治疗。
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