PNAS：睡眠紊乱改变人类转录组

　　根据发表在1月20日《美国科学院院刊》(PNAS)上的一项研究，在遵循28小时睡眠-觉醒周期(sleep-wake cycle )的人类志愿者体内按标准昼夜节律周期表达的基因大为减少。那些显示异常表达周期的基因与转录和翻译相关，表明打乱睡眠的常规是造成轮班工作和时差生理效应的一个主要原因。

　　意大利技术研究所神经行为遗传学家Valter Tucci(未参与该研究)说：“我认为这相当的新鲜且有趣。改变睡眠的时间会造成重大的影响。只需要检测这些基因，我们就可以看到最深远的破坏效应。”

　　在上世纪30和40年代，昼夜节律研究前驱Nathaniel Kleitman就发现，当他迫使自己遵从28小时睡眠觉醒周期时，他的体温不会按照正常的24小时周期那样波动。英国萨里大学睡眠生理学家Derk- Jan Dijk说：“当你不在正确的时间睡觉之时，其他的生理节律通常也会减小振幅。人们认为，一些轮班工人或是倒时差过程中出现许多问题都是由于紊乱的生理节律所引起。我们的问题是，转录组到底发生了什么改变?”

　　Dijk和同事们邀请了22名志愿者进入他们的临床研究中心，在三天的时间内参与者的睡眠时间每天延迟4小时，直至他们变为在白天的时间里睡觉。定期抽取血液样本，并用芯片分析转录物，研究人员发现“对于这些转录物的定时表达调控产生了巨大的影响，”论文的共同作者、萨里大学分子生物学家和睡眠遗传学家Simon Archer说。

　　在实验开始之时，参与者近6.5%的转录物遵循了24小时节律，与文献中其他的昼夜节律基因表达估计值相一致。但是在三个28小时周期结束时，只有 1%的基因显示这样的周期性表达。Dijk说：“这是相当大的降幅。这基本上说明了，当你的睡眠打破常规之时，生理节律振幅减小现象延伸到了分子水平。”

　　Archer说，节律丧失可以归咎于几个因素，包括基因表达周期性变化的振幅整体下降以及表达时间的改变。“一些不再呈现昼夜节律，一些则呈现双峰。通常在白天表达的基因和在夜晚达到峰值的基因都遭到破坏。”

　　重要的是，身体的主时钟——下丘脑上交叉核(SCN)在继续正常地守时，参与者血液中的褪黑激素水平呈始终如一的24小时周期证实了这一点。 Dijk 说：“因此我们开始看到，大脑一些区域中某些方面的节律仍然完好无损，身体另一些部位的节律则遭到破坏。”他和其他人认为，身体时钟的这种非同步性是轮班和倒时差后许多生理问题出现的根源。

　　通过仔细地检测丧失节律性表达的基因，Dijk和同事们发现许多都是已知的基因表达调控因子。一些基因与转录有关，例如RNA聚合酶II，而另一些与翻译有关，例如核糖体蛋白和起始与延伸因子丧失了它们的24小时周期。甚至一些时钟基因，包括CLOCK和BMAL1遭到了破坏。最后，他们发现一些与染色质修饰有关的基因，如甲基化酶和乙酰基转移酶，也显示节律性下降。

　　Tucci说：“近期有很多人不仅针对睡眠的遗传方面，还针对睡眠的表观遗传学方面进行了讨论。我认为睡眠平衡研究正在朝着这个方向发展。”

　　Dijk说，目前仍不清楚紊乱的睡眠是如何引发这样的基因表达变化的。此外，他怀疑实验设计是否可能会有影响。“我们不知道急剧地改变睡眠，例如突然延迟12小时会是什么样子。但有点是明确的：强行改变睡眠模式会对基因表达造成重大的影响。”