Protein&Cell丨刘平生团队发现脂滴和线粒体相互锚定接触

　　脂滴是一种具有中性脂质核心的膜性细胞器。与其他膜性细胞器的根本区别就是脂滴由单分子磷脂膜包被，而其他膜性细胞器由双分子磷脂膜与外界隔离。脂滴最早由列文虎克于1674年在牛奶里发现，是人类最早发现的膜性细胞器。长期以来，学者们一直简单地认为脂滴仅是细胞里的油滴（脂肪滴），取名Lipid Droplet（Fat Body），并认为脂滴主要存在于动物脂肪细胞和植物种子中。同时，由于脂滴具有中性脂质核心，容易破裂导致其他细胞成分污染，所以难于分离纯化。因此，很长一段时间，脂滴研究匮乏，连很多教科书都鲜有涉及。近10多年来，由于新的脂滴纯化分离方法的建立，其蛋白质组及脂质组学的完成，提供了大量相关蛋白和脂质信息，确定了脂滴是一种膜性细胞器。由此，脂滴的研究工作才得以快速发展。近年来，加上生物燃料的需求，推动了微生物脂滴研究，将含有脂滴的物种从真核生物拓展到了古菌和细菌，表明脂滴是一种唯一横跨生物三界，而且进化最早的膜性细胞器。

　　随着人类生活水平迅速改善，摄入的营养和能量大大过剩，导致了人类代谢类疾病高速蔓延，已经对人类生存造成巨大威胁。能量过剩引起的脂质异位储存（即脂滴在非脂肪细胞中的过量积累）是诱发代谢疾病的一个根本因素。因此，研究脂滴的动态变化，尽量消耗脂滴的中性脂质，对维护人类健康具有非常重要的意义。

　　通过线粒体氧化脂肪酸产热，是一种安全利用脂滴甘油三酯的方法，被称为棕色化Browning。但是，脂滴脂解下来的亲脂性脂肪酸是如何转送到线粒体，一直没有明确的认识。另外，线粒体也大量使用脂滴的脂肪酸合成ATP，为细胞活动提供能量。因此，脂滴和线粒体互作就成为了细胞生物学研究热点。

　　中国科学院生物物理研究所刘平生课题组长期从事脂滴生物学研究，发展和建立了一系列脂滴纯化技术，研究了多个物种和组织器官的脂滴蛋白组学，发现了多个脂滴常驻蛋白（Protemoics, 2019）。Protein & Cell于2011年发表了刘平生课题组关于脂滴和线粒体互作的研究论文，该文报道了体外研究脂滴和线粒体互作的新方法，并利用双分子荧光系统，揭示了参与两种细胞器结合的蛋白组（Protein & Cell，2011）。随后，刘平生课题组又在纯化的骨骼肌脂滴、心肌脂滴和棕色脂肪脂滴中发现许多线粒体蛋白。2019年，刘平生课题组和中国科学院昆明动物所梁斌课题组合作，发现肾上腺脂滴蛋白质组存在多个线粒体蛋白（Proteomics，2019 封面文章），进一步提示线粒体和脂滴存在紧密的互作关系。近年来脂滴和线粒体互作研究进展很快，研究发现脂滴常驻蛋白PLIN1和PLIN5可能参与脂滴和线粒体的互作（Olzmann, J. A., & Carvalho, P. (2019). Dynamics and functions of lipid droplets. Nature reviews Molecular cell biology, 20(3), 137-155.）。显然，仅靠细胞影像分析是不可能最终揭示二者的互作方式和分子机制的。

　　近日，Protein & Cell发表了刘平生课题组最新研究进展Lipid droplets and mitochondria are anchored during brown adipocyte differentiation。该研究表明脂滴与线粒体紧密锚定关系，在氧化性组织和脂肪组织中大量存在；通过线粒体脂肪氧化为细胞提供能量。

　　在该课题组2015年发表的文章基础上，利用脂滴纯化和脂滴蛋白鉴定方法，辅以形态学及分子生物学手段，发现了：1）部分棕色脂肪细胞的脂滴和线粒体是以锚定方式存在的；2）这种锚定也存在于30度培养的小鼠棕色脂肪组织，并非由冷刺激产生；3）这种锚定最初出现于棕色脂肪细胞分化过程中，是棕色脂肪细胞生而具有的特性；4）这种锚定也出现于米色脂肪细胞分化中；5）这种锚定同时还存在于另外两种氧化型组织，心肌和骨骼肌细胞中，是氧化型组织特性；6）这种锚定也存在于大鼠和猕猴的氧化型组织中，是物种间保守的；7）在PLIN1和PLIN5的敲除小鼠中，这种锚定依然存在，表明二者不是锚定的关键蛋白。

　　这些发现表明在大量使用脂肪酸做能量的氧化型组织细胞中，脂滴和线粒体紧密锚定，形成一种新的互作方式，时刻准备这些组织的巨大能量需求，脂肪酸可能通过接触区域，直接从脂滴转运到线粒体产能或者产热。这样一来，氧化型组织就可以快速反应，大量产能产热。由于这是一种新型的细胞器互作方式，并且已知参与二者互作的蛋白，包括PLIN1和PLIN5，并不是脂滴和线粒体锚定的关键蛋白。

　　据悉，这项研究工作得到了云南大学梁斌教授课题组的大力支持和协同攻关。科学院生物物理研究所崔留娟博士是文章第一作者。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1007/s13238-019-00661-1