Puma靶向药物Nerlynx获美国FDA授予孤儿药资格

　　Puma Biotechnology是一家专注于开发和商业化创新产品以加强癌症护理的生物制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Nerlynx（neratinib）治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格（Orphan Drug Designation，ODD）。

　　孤儿药是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型。在研药物获得孤儿药资格（ODD）认定后，药企有资格获得罕见病药物研发方面的各种激励措施，包括临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。

　　Puma公司董事长、首席执行官兼总裁Alan H.Auerbach表示：“收到FDA的孤儿院资格认定，标志着我们在为HER2阳性乳腺癌患者开发药物方面的持续进展和承诺。尽管HER2阳性乳腺癌的治疗方案有所扩展，但这些患者的脑转移是一个重大的临床挑战，也是大多数患者发病率和死亡率的原因。Nerlynx的血液-肿瘤穿透能力代表着这类服务不足的患者群体的一种潜在治疗选择。”

　　乳腺癌是女性中最常见的肿瘤，大约20%到25%的乳腺癌肿瘤过度表达HER2蛋白。HER2阳性乳腺癌通常比其他类型的乳腺癌更具侵袭性，增加了疾病进展和死亡的风险。尽管研究表明曲妥珠单抗（trastuzumab）可以降低术后早期HER2阳性乳腺癌复发的风险，但接受曲妥珠单抗治疗的患者中仍有高达25%的患者病情复发。

　　Nerlynx（neratinib）是一种口服、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效抑制ErbB1和ErbB2，其作用机制与罗氏赫赛汀（曲妥珠单抗）及乳腺癌新药Perjeta（帕妥珠单抗）不同，后2者为单克隆抗体药物，靶向于HER2阳性癌细胞表面的HER2受体。

　　目前，Puma正在开发3个候选药物——PB272（neratinib，口服）、PB272（neratinib，静脉注射）、PB357。在美国，口服版neratinib（Nerlynx）已于2017年7月获得FDA批准，用于HER2阳性早期乳腺癌成人患者的延长辅助治疗。值得一提的是，Nerlynx是首个获批用于这一类型乳腺癌的延长辅助疗法，该药是一种每日口服一次的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往已接受罗氏靶向抗癌药赫赛汀（Herceptin，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗）辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的延长辅助治疗。在欧洲，Nerlynx于2018年9月获欧盟委员会（EC）批准，用于激素受体阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者延长辅助治疗。

　　今年7月，Puma向美国FDA提交了的一份补充新药申请（sNDA），申请扩大Nerlynx适应症，用于三线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。在III期NALA研究中，与Tykerb（lapatinib，拉帕替尼）+卡培他滨方案相比，Nerlynx+卡培他滨方案显著延长了疾病无进展生存期（中位PFS：8.8个月 vs 6.6个月，HR=0.76，p=0.0059）、总生存期方面表现出改善但无统计学显著差异（中位OS：24.0个月 vs 22.2个月HR=0.88，p=0.21）。

　　次要终点，有症状中枢神经系统疾病（脑转移）干预时间方面，与Tykerb+卡培他滨治疗组相比，Nerlynx+卡培他滨治疗组表现出改善：54个月时中枢神经系统介入治疗的总累计发生率（22.8% vs 29.2%，描述性p=0.043）。此外，在缓解持续时间（DOR）方面，与Tykerb+卡培他滨治疗组相比，Nerlynx+卡培他滨治疗组更长（中位DOR：8.54个月 vs 5.55个月，HR=0.495，描述性p=0.0004）。研究中，2个组治疗出现的不良事件（TEAE）相似：TEAE导致的停药率，Nerlynx低于Tykerb（10.9% vs 14.5%）；Nerlynx治疗组3级腹泻发生率高于Tykerb治疗组（24.4% vs 12.5%），但2组因腹泻停药情况相似（2.6% vs 2.3%）。