Science子刊：免疫系统如何对癌细胞视而不见

　　T细胞在我们的免疫系统对抗在体内可导致癌症产生的癌变细胞中发挥了巨大的作用。吞噬细胞和B细胞识别这些癌变细胞中的变化并激活T细胞，然后启动完整的破坏程序。这在很多情况下都很有效---除非癌细胞发生突变形成良好的伪装，这样它们就可逃避免疫系统而不会被检测到。

　　在一项新的研究中，来自德国弗赖堡大学和汉诺威莱布尼兹大学等研究机构的研究人员通过使用生物物理学方法、生物化学方法和免疫学方法描述了这一过程中的一种关键蛋白。基于这些新见解，他们希望开发出特异性地干预这种激活机制的药物。在未来，他们可能改进依赖于所谓的免疫检查点抑制剂的现存癌症治疗方法。相关研究结果发表在2020年1月31日的Science Advances期刊上，论文标题为“Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation”。论文通讯作者为弗赖堡大学的Maja Banks-Köhn教授和汉诺威莱布尼兹大学的Teresa Carlomagno教授。

图片来自Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.aay4458。

　　免疫检查点抑制剂是通过与T细胞表面上的受体结合起作用的治疗性抗体。这些受体是T细胞表面上存在的称为免疫检查点受体的蛋白，包括PD-1。这些受体及其触发的信号通路一起阻止了健康人体内的免疫反应。这种调节机制可阻止炎症症状持续太长时间和失去控制---未受抑制的炎症症状包括发红、肿胀和发烧。

　　癌细胞利用炎症机制让身体在细胞增殖时变得无助。通过细胞培养和相互作用研究，这些研究人员发现T细胞中的一种称为SHP2的信号蛋白在受到来自癌细胞的信号激活后，会在两个特定位置上与PD-1结合。正是SHP2的这种双重结合促进了伪装效果并完全关闭了免疫细胞的反应。

　　阻断诸如PD-1之类的免疫检查点的抗体已被批准用于治疗皮肤黑色素瘤和肺癌，并延长了患者的生命。然而，许多患者也因此遭受自身免疫反应。Banks-Köhn说，“阻止SHP2和PD-1之间结合的药物在未来可能用于减轻副作用，并支持或替代抗体治疗。”

　　Banks-Köhn和论文共同作者、弗莱堡大学的Wolfgang Schamel教授通过修饰SHP2分子来研究B细胞和T细胞的免疫反应，并基于Carlomagno研究团队的晶体结构和磁共振分析，测试了他们的预测。他们的数据准确显示了SHP2蛋白如何以及在哪些区域与PD-1结合，从而揭示了药物的潜在靶区域。Banks-Köhn说，“在我们正在进行的研究项目中，下一步是破解PD-1的信号途径，换句话说，就是这种信号途径中的蛋白在细胞中的位置，它们结合的位置以及信号有效的时间范围。”