Science子刊：对PD1的认识遭遇转折！

　　作为一种T细胞检查点受体，PD-1是在活化T细胞表面上表达的抑制T细胞反应的主要因子，因而也是肿瘤免疫治疗的靶点。它也在自然杀伤细胞（NK细胞）、B细胞、调节性T细胞（Treg）、滤泡辅助T细胞（Tfh）和髓样细胞（myeloid cell，也译作髓系细胞）表面上表达。

　　当前的观点表明一种抑制抗肿瘤免疫反应的关键机制是肿瘤微环境中的癌细胞和抗原呈递细胞（APC）表面上的PD-1配体（即PD-L1或PD-L2，统称为PD-L1/2）上调，PD-1配体与肿瘤浸润CD8+ T细胞表面上的PD-1结合，从而导致这些T细胞不能产生抗肿瘤免疫反应。利用阻断PD-1或者它的配体的抗体靶向PD-1途径可诱导识别肿瘤新抗原的寡克隆CD8+ T细胞增殖。因此，就癌症而言，PD-1被认为是效应T细胞的主要抑制剂，然而具体到癌细胞和抗原呈递细胞而言，人们重点关注PD-1配体在它们表面上的表达。PD-1配体在肿瘤微环境中的表达经常是招募患者参与涉及PD-1途径阻断的临床试验的先决条件。然而，患者反应并不总是与PD-1配体表达有关，这表明人们没有充分了解PD-1途径中的组分如何抑制抗肿瘤免疫反应。

　　此外，不论是髓样细胞特异性的PD-1剔除，还是T细胞特异性PD-1剔除，它们在抗肿瘤免疫反应中的作用尚不清楚，这是因为大多数研究使用PD-1阻断抗体或PD-1基因完全敲除的小鼠。

　　在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员揭示出PD-1途径在肿瘤驱动的紧急骨髓生成（tumor-driven emergency myelopoiesis）期间产生的髓样细胞的谱系命运定型（lineage fate commitment）和功能中发挥着先前未被认识到的作用。相关研究结果发表在2020年1月3日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity”。论文通讯作者为哈佛医学院的Vassiliki A. Boussiotis教授。

图片来自Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863。

　　髓样细胞是在肿瘤驱动的紧急骨髓生成期间，由骨髓中的髓样祖细胞（myeloid progenitor）产生的。髓样细胞既可分化为髓样抑制细胞（MDSC）、单核细胞/巨噬细胞和树突细胞，也可分化为粒细胞。

　　Boussiotis及其研究团队研究了PD-1如何调节髓样祖细胞对癌症驱动的紧急骨髓生成作出反应及其对抗肿瘤免疫反应的影响。他们发现在癌症驱动的紧急骨髓生成过程中发生增殖的髓样祖细胞表达PD-1和PD-L1。PD-L1在共同髓系祖细胞（common myeloid progenitor, CMP）和粒细胞/巨噬细胞祖细胞（granulocyte/macrophage progenitor, GMP）表面上组成性表达，而PD-1表达在癌症驱动的紧急骨髓生成期间产生的GMP细胞表面上显著增加。在荷瘤小鼠中，PD-1还在包括两种主要的MDSC细胞亚群（即M-MDSC和PMN-MDSC）、CD11b+F4/80+巨噬细胞（CD11b+F4/80+MΦ）和CD11c+MHCII+树突细胞（CD11c+MHCII+ DC）在内的肿瘤浸润髓样细胞表面上表达，此外它也在难治性淋巴瘤患者的MDSC细胞表面上表达。

　　在PD-1基因敲除小鼠中，PD-1信号缺失阻止GMP细胞聚集和MDSC细胞产生，并导致树突细胞、巨噬细胞MΦ和Ly6高表达的效应单核细胞数量增加。

　　Boussiotis团队还培育出条件性靶向Pdcd1基因的小鼠，从而选择性剔除髓样细胞或T细胞中的PD-1。在多种肿瘤模型中，相比于T细胞特异性的PD-1剔除，髓样细胞特异性的PD-1剔除更有效地降低肿瘤生长。

　　在细胞水平上，尽管在T细胞中保留了PD-1的表达，但是髓样细胞特异性的PD-1剔除使得髓样细胞的命运定型从分化为MDSC偏向为分化为树突细胞、巨噬细胞MΦ和Ly6高表达的效应单核细胞，诱导功能性得到改善的效应记忆性T细胞（TEM）产生，并介导抗肿瘤保护作用。

　　在缺乏PD-1的髓样祖细胞中，促进紧急骨髓生成的生长因子---比如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落生长因子（GM-CSF）---导致糖酵解、磷酸戊糖途径和三羧酸循环中的代谢中间产物增加，其中最突出的是胆固醇升高。鉴于胆固醇是炎性巨噬细胞和树突细胞分化所必需的，而且它能够促进抗原呈递功能，这些发现表明针对紧急骨髓生成的代谢重编程和效应性髓样细胞分化可能是PD-1阻断介导抗肿瘤免疫反应的关键机制。

　　参考资料：

　　1.Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863.

　　2.Christopher E. Rudd. A new perspective in cancer immunotherapy: PD-1 on myeloid cells takes center stage in orchestrating immune checkpoint blockade. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aaz8128.