Science子刊：放疗“引爆”血管，让纳米药物更高效

　　提高药物对肿瘤选择性的输送，是纳米医学领域这十多年来一直致力研究的课题。利用纳米粒子作为载体，可以提高抗肿瘤药物的安全性和治疗效果。目前，多种纳米制剂已通过临床批准，如多柔比星（DOXIL、Calyx和Myocet）、伊立替康（Onivyde）、紫杉醇（Abraxane）及长春新碱（Marqibo）等。然而，临床实验数据却不是那么让人乐观，纳米制剂中的大部分仍然未能到达肿瘤靶点。

多柔比星纳米制剂DOXIL

　　一个解决策略是利用具有亲和配体或是抗体对纳米粒子进行修饰，以此来主动靶向肿瘤细胞。然而，近来一项大数据分析显示主动靶向策略相比于被动靶向策略来说提高并不多，并且这种差异在临床研究中效果并不明确。肿瘤内的微环境和肿瘤血管的低通透性也限制了纳米药剂顺利进入肿瘤。

　　近日，美国马萨诸塞州总医院（MGH）Ralph Weissleder博士等研究人员利用活体显微镜和计算建模表明，单次低剂量（5 Gy）的放射治疗可以诱发瞬时、动态、局部的肿瘤微血管的“爆裂”，从而增加血管的渗透性，使血管外的纳米粒子更容易进入到肿瘤内。随着肿瘤血管容积的扩大，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages）的数量也增多。这些肿瘤相关的巨噬细胞会吸收药纳米颗粒，从而诱导更多的药物运载到肿瘤内。利用放疗使血管“爆裂”同时吸引巨噬细胞，可以使纳米药物运载量提高600%。相关研究成果发表于Science Translational Medicine 杂志上。

放疗及肿瘤相关的巨噬细胞（绿色）诱导肿瘤微血管（红色）的爆裂，从而将纳米颗粒释放到肿瘤组织（黄色）中

　　其实早在2015年，Weissleder课题组就发现肿瘤相关的巨噬细胞可以提高纳米药剂的运载量（Nat. Commun., 2015, DOI: 10.1038/ncomms9692），同时放射治疗可增加肿瘤血管的通透性也是众人皆知的事实。但是，这种效果如何产生的？否有可能将其有机的结合起来从而大幅度增加药物的运载量？这些问题引起了Weissleder教授的兴趣。

　　研究人员使用荷瘤小鼠作为模型，发现放射治疗会使肿瘤微环境产生很大的影响，其中血管容积和通透性，以及巨噬细胞的相对数量都会增加。这些变化直到放射治疗后3至4天才出现，并且会在第11天消失。同时，对放射治疗的乳腺癌或宫颈癌患者的活检样本进行分析，发现巨噬细胞的相对数量有着明显的增加。

辐射前（左）和辐射后（右）肿瘤细胞（红色）促进免疫细胞（绿色）渗入。图片来源：Sci. Transl. Med.

　　进一步的研究显示，放射治疗后三天开始，纳米颗粒的摄入量翻了一倍。高分辨率体内显微镜显示，肿瘤血管爆裂发生率在辐射后3天会增加，且邻近巨噬细胞的较大体积血管概率更高。一量去除巨噬细胞，辐射诱导的变化以及纳米粒子的摄取也会相应被阻止。而将放射治疗与环磷酰胺（一种增强纳米颗粒运载到肿瘤细胞的药物）相结合，会导致更多纳米粒子被肿瘤细胞摄入。

肿瘤相关巨噬细胞与“爆裂”血管共定位

　　研究人员在小鼠肿瘤模型中证实了放射治疗与纳米药剂相结合的功效，以及巨噬细胞所起的关键作用。在放射治疗后三天内，纳米药剂能基本消除肿瘤；而如果巨噬细胞被耗尽，则治疗效果会显着降低。

　　文章第一作者Miles A. Miller教授展望道：“辐射和纳米医学的协同作用可以消除小鼠的肿瘤，这给临床试验提供了巨大的动力。而本研究中采用的治疗方法和纳米医学药物已被FDA批准，因此这种联合治疗策略可以较快在临床中进行试验。此外，鉴于巨噬细胞的关键作用，我们也将会特别关注肿瘤辐射和纳米医学与免疫治疗的相关研究。”