Science子刊：新研究表明apoCII模拟肽D6PV可降低甘油三酯

　　血浆甘油三酯升高的人面临着心血管疾病增加的风险。最近的遗传研究已确定高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia, HTG）与心血管疾病有因果关系，这就使得它成为药物开发的一个活跃领域。

　　在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、纽约大学医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校和Corvidia治疗公司（Corvidia Therapeutics）的研究人员描述了一种利用载脂蛋白C-II（apoC-II）模拟肽D6PV降低甘油三酯的策略，D6PV的作用机制是它激活脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase, LPL）---血浆中的一种主要的甘油三酯水解酶，拮抗载脂蛋白C-III（apoC-III）的升高血液中甘油三酯的作用。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“A dual apolipoprotein C-II mimetic–apolipoprotein C-III antagonist peptide lowers plasma triglycerides”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7905。

　　D6PV的设计是基于结构预测程序、生物物理技术和Anton 2超级计算机上的apoC-II全原子分子动力学模拟的结合。

　　这些研究人员在人高甘油三酯血症血浆中对D6PV的疗效进行了体外评估，结果发现它比全长apoC-II更强效地激活脂蛋白脂酶。不论是在缺乏apoC-II的小鼠中，还是在hAPOC3转基因（hAPOC3-Tg）小鼠中，D6PV在数小时内显著地降低甘油三酯80%以上。在hAPOC3-Tg小鼠中，D6PV治疗可将血浆apoC-III降低80％，将载脂蛋白B（apoB）降低65％。

　　此外，当用这种模拟肽治疗缺乏低密度脂蛋白受体（LDLR）的hAPOC3-Tg小鼠时，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇不会积累，而且下降了10％。D6PV在全身诱导性Lpl基因敲除小鼠中将甘油三酯降低了50％，从而证实了它也可以独立于脂蛋白脂酶（LPL）发挥作用。

　　D6PV在非人类灵长类动物中表现出大约80％的良好皮下生物利用度。鉴于它结合高密度脂蛋白（HDL），它在非人类灵长类动物中具有延长的终末半衰期（42～50小时）。

　　由此可见，D6PV通过充当apoC-II模拟物和apoC-III拮抗剂来降低血浆中的甘油三酯，从而证实了它治疗高甘油三酯血症的潜力。