Science揭示大脑的遗传多样性

　　科学家们通过对来自死亡大脑或是培养物衍生的单个人类神经元进行基因组分析，揭示出存在相当程度的DNA拷贝数变异。这些遗传差异有可能影响了脑细胞功能，甚至可能塑造了我们的人格、学习能力，影响了对一些神经系统疾病的易感性。相关论文发表在10月31日《科学》(Science)杂志上。

　　斯克里普斯研究所分子和细胞神经科学教授Jerold Chun(未参与该研究)说：“这是一篇令人感到兴奋的研究论文。它更仔细地观测了神经元的单细胞基因组……确定了存在于神经元之间另一个层次的基因组嵌合(mosaic)变化。”

　　Chun称，在神经元中非整倍体(染色体数目改变)、逆转录转座事件(可将自身插入整个基因组中去的短DNA元件复制)以及改变DNA的酶表达，这些遗传变化在大脑中尤其丰富。

　　新研究的主要作者之一、弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学教授Ira Hall，非常有兴趣想知道DNA拷贝数变异是否也普遍存在于脑细胞中。“一个长期存在的假说认为，考虑到大脑中的细胞类型存在极大的多样性，有可能存在一些遗传机制……生成了这一多样性，”Hall说。

　　但是10年来，Hall的问题一直未得到解答。他说：“早期达不到这样的技术。问题在于，如果有人对一种特定的组织进行DNA测序，读出的是一个大细胞群所有基因组的平均值。因此即使这些细胞之间存在大量的变异，你也看不到它。很明显，我们必须找到一种方法来检测单细胞。”

　　多亏冷泉港实验室的科学家和同事们近期设计出了一种单细胞测序技术，使得Hall如愿以偿，他对来自三名个体死后大脑的110个神经元进行了单细胞基因组测序。他发现引人注目的、41%的细胞包含一个或多个拷贝数变异。其中大多数是亚染色体(sub-chromosomal)改变，或是缺失或是复制。

　　他和同事们还发现，在人类iPSCs培养物衍生的神经元中存在相似的拷贝数变异。论文的合著者、Salk生物研究所的Fred Gage和同事们，采用近期开发的一种基于单细胞微阵列的策略研究了40个iPSC衍生的神经元，发现其中13个细胞的基因组具有独特的改变。

　　有趣的是，由同一iPS细胞系衍生的神经祖细胞并没有显示出这样丰富的多样性。这表明神经元中的这种遗传变异仅出现于分化较晚期。并且这种变异是在一个很短的时间形成——从神经祖细胞分化为神经元只需7周。并且，这些结果表明了在成人死后大脑中看到的遗传变异不太可能纯粹是衰老的一种副效应。

　　Chun 说：“这确切地表明了一些改变发生得极早，而它们将在你的一生中存在，因此它们有可能与塑造脑功能更加密切相关。而尽管有可能这样的遗传变异也存在于一些其他的组织中，但它或许就没有这样的终身效应。”

　　Chun说，这些在大脑中观察到的遗传多样性有可能影响了行为、智力以及对神经精神疾病的易感性。他认为，至少其中一些改变一定具有功能影响。

　　MD安德森癌症中心教授Nicholas Navin认为，解答这些问题的关键就是要调查这些拷贝数变异是否转换为了基因表达改变。Navin的研究小组开发了这一单细胞测序技术，但没有参与该研究。“我认为未来的研究工作最好是获得转录组和基因组拷贝数概况，看看这样的多样性如何影响了表达水平。现在的技术已经允许在单细胞水平上进行这样的双重分析。”