Science：为何靶向代谢能缩减肿瘤

　　不少研究表明，通过新方法能快速靶向维持肿瘤生长的血管，从而达到抑制肿瘤的目的。众所周知，肿瘤的生存需要血管来支持，血管新生angiogenesis能促进新血管形成，而抑制这一过程的药物则能阻挡癌症的发生和发展。

　　但是来自加州大学旧金山分校的两位研究人员在一篇最新文章指出，这种抑制作用的整体效应值得密切关注，因为研究显示，肿瘤有解决这一抑制方法的办法。即使当血管生长受到限制，肿瘤也能通过激活其它途径，来维系其生存。

　　由此研究人员提出了一个更进一步的方法，那就是通过靶向血管壁细胞的代谢通路，来阻断癌症生长的“营养线”，这种方法比靶向血管生成途径效果更好。

　　研究人员指出，血管细胞中的代谢实际上有助于也参与了血管形成，阻断这些途径不仅能遏制血管新生，而且还能防止肿瘤细胞另寻他法维持生长。

　　在20世纪，人们将癌症视作是一种代谢疾病，当时德国化学家Otto Warburg证实癌细胞对于葡萄糖有着惊人的欲望。葡萄糖分解会生成ATP形式的能量以及构建新细胞所需的氨基酸、脂类元件及其他复合物。

　　这种称作为Warburg效应的现象很快促使开发出了一些新的技术，通过追踪癌细胞摄取的放射性标记葡萄糖分子对肿瘤进行成像。它也指出了一条通向新癌症疗法的道路。

　　在上世纪的70年代，染色体异常和致癌突变将研究的焦点转向了疾病的遗传起源。癌症不同寻常的代谢被归结为是一种效应，而非病因，研究人员大多对此 研究持观望态度。然而在过去的十年里，他们开始意识到一些突变改变了癌症获取能量的一部分关键代谢系统。这些代谢信号通路是潜在的药物靶点。

　　近期一组研究人员发现靶向负责葡萄糖代谢最后步骤的一种酶不仅可以终止非小细胞肺癌的肿瘤生长，还可以促成已建立的肿瘤消退。癌细胞依赖于厌氧发酵 将葡萄糖转化为乳酸。糖酵解的这种状态是由LDH-A酶催化。在癌细胞中LDH-A升高，这使得肿瘤细胞能够不受氧气限制将大多数的葡萄糖储存物转变为乳 酸。这将葡萄糖产物的功能从简单的能量生产转变为加速细胞生长和增殖。

　　此外国内的一组研究人员也报道了铁及血红素代谢通过调节p53蛋白的稳定性直接调节细胞内 p53 信号通路功能的全新的分子机制。

　　研究人员通过多种实验及生物信息学手段，发现在铁过量时细胞抑癌因子p53蛋白下调。铁代谢过程中的中间产物，血红素 (heme) 能直接与 p53 蛋白相互作用，主要是通过结合 p53 蛋白上 DNA 结合域内的 CACP基序改变p53蛋白的构象，从而干扰 p53 蛋白与其下游靶基因DNA 形成复合物影响基因的转录与表达，并且促进 p53 蛋白从细胞核内输出至细胞质，最终导致p53 蛋白降解加速。

　　这项研究不仅对于铁过载促进肿瘤发生发展提供了可能的机制性认识，也可能有助于改进和扩大基于iron deprivation的肿瘤个性化治疗。