Science：抗病毒药物研发需要另辟蹊径

　　尽管目前可以导致人类疾病的病毒有数百种之多，而被批准的抗病毒疗法只有不到10中。大多数被批准的抗病毒药物针对的是病毒持有的酶类物质，包括蛋白酶与DNA聚合酶等。这类直接作用于病毒的抗病毒药物（direct acting antivirals，DAAs）在治疗HIV与丙肝病毒的过程中获得了巨大的成功，然而这一方式在推广时受到很大限制，尤其是一些反复流行的，目前没有很好的针对性疫苗或抗病毒疗法的病毒类型。

　　常规研发得到的DAA类药物主要的缺陷在于其覆盖面太窄。对于一个药来说，20亿美元的金钱成本与10到12年的研发周期使得这一研发思路变得既昂贵又低效。另外，由于病毒的出现往往是不可预测的，这一研发思路很难对全球的人类健康提供充分的保护。最后，常规的，单一类型的DAA类药物很容易使得病毒快速产生耐药性。

　　目前世界上流行的或者流行过的，缺乏特异性治疗方法的病原体包括登革热病毒，这类病毒每年造成4亿的感染量；冠状病毒SARS-CoV与MERS-CoV，这两类病毒分别造成了2002年呼吸道疾病大爆发以及2012年中东地区的呼吸道疾病。线状病毒埃博拉，它目前正在非洲地区大规模流行。这些病毒都急需有效的疗法，而且显然某种特异性的疗法无法解决所有这些问题。

　　广谱性的药物能够满足上文提出的这一要求。这一思路能够在早期实验中大幅降低研发的经济成本与时间成本，而且在后期的临床试验中也能够消除潜在的风险。一些针对性的广谱药物一旦被批准用于其它的病毒类型，便能够刺激经济发展，同时也能够巩固对未知病毒风险的预判与防护。广谱的抗病毒疗法也能够适用于病毒侵染确诊之前的初步治疗，从而增强病毒的控制。

　　广谱性抗病毒疗法第一次被提出是在1970年，当时一个叫做ribavirin的药物首次被发现。Ribavirin能够特异性抑制病毒DNA与RNA的合成，从而抑制其侵染功能。前临床期的研究显示ribavirin能够针对一系列病毒类型，所以当时在美国内部ribavirin以及干扰素被共同用于辅助基于DAA的抗HCV病毒疗法。

　　更令人振奋的是下一代核酸与核苷酸仿制物得到了成功的开发。举例来说，BCX4430是一类腺苷酸的仿制物，它能够抑制9个家族，20多种RNA病毒的复制。前临床期实验表明这一药物对于非人灵长类动物现状病毒的感染具有明显的治疗效果。T-705，同样也是一个核氨酸的同源物，目前正在接受临床试验。CMX001（也叫brincidofovir）是一个由脂质分子结合核苷酸的类似物。这一药物可以抑制多种DNA病毒。目前CMX001已经进入了III期临床试验阶段。此外还有许多该类型的药物正在研发中。

　　另外还有一种广谱的治疗手段，即从宿主入手。由于病毒的复制依赖于宿主的部分信号通路，这些关键的信号分子便成为了有希望的抗病毒靶点。目前进展最为顺利的是cyclophilin

　　A的抑制剂DEB025（也叫alisporivir）以及SCY-635。它们能够影响蛋白质的折叠，或者影响先天免疫反应等。这两类药物目前发现能够抑制多种DNA以及RNA病毒的感染，分别接受临床II期与III期的检验。此外，宿主细胞内质网a-糖苷酶也是有效的抗病毒靶点，在此不再赘述。

　　目前得到批准的针对宿主功能的药物同时表现出对多种病毒的治疗效果，可以作为一类有效的开发思路加以考虑。比如宿主体内的两类激酶cyclin G associated kinase (GAK) 以及AP2-associated protein kinase 1 (AAK1)能够调节病毒在胞内的运输。目前得到批准的抗癌药物erlotinib与sunitinib分别针对GAK与AAK1，研究发现它们能够抑制多种病毒的活性。另外，nitazoxanide是得到美国FDA批准的一类治疗寄生虫引起的腹泻的药物，它也被证明可以治疗多种病毒感染。这一结果说明可以从已有的其它药物中寻找有效的抗病毒药物。

　　针对宿主的功能是一类有前景的抗病毒治疗思路，但它本身也有一定问题。比如，宿主中的的蛋白质的功能往往比较复杂，如果完全不搞清楚其作用机制，那么贸然用于治疗可能会出问题。而且，体外实验并不能应用于体内实验。毒性也是其中一个需要考虑的问题。

　　总之，作者认为目前治疗病毒感染需要联合三个方面：1. 常规DAA药物，2. 针对宿主功能的药物；3. 已有药物重新监测其抗病毒活性。