Science：癌症无法终结？新研究带来新的见解

　　如果能从癌症中找到什么安慰的话，那就是这种毁灭性的疾病会随着患者的死亡而消亡。至少长期以来人们是这么认为的。然而，在一项新的研究中，来自英国、澳大利亚、美国、苏里南、印度、智利、巴拿马、格林纳达、肯尼亚、伯利兹、巴西、南非、墨西哥、尼加拉瓜、尼日利亚、希腊、萨摩亚、俄罗斯、委内瑞拉、葡萄牙、乌克兰、塞内加尔、荷兰、亚美尼亚、乌拉圭、法国、意大利、厄瓜多尔、冈比亚、乌干达、哥伦比亚、奥地利、巴基斯坦、罗马尼亚、土耳其、巴拉圭和马拉维的研究人员发现了一些可传播的癌症，可从一个宿主传播到另一个宿主。事实上，一种称为犬传染性性病瘤（canine transmissible venereal tumor, CTVT）的传染性癌症已成功地在狗身上持续存在了数千年。相关研究结果发表在2019年8月2日的Science期刊上，论文标题为“Somatic evolution and global expansion of an ancient transmissible cancer lineage”。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aau9923。

　　在一篇发表在同期Science期刊上的标题为“Cancer cell evolution through the ages”的评论性文章中，Carlo Maley和Darryl Shibata描述了这种性传播疾病的动态变化。这种疾病起源于一种生活在8500年前的古老动物。

　　有趣的是，对CTVT的中长期多代癌症进化的探索可能会对人类癌症在典型的疾病过程中如何进化提供新的线索，并且可能启发治疗癌症的新方法，这是因为它仍然是全球第二大死亡原因。

　　Maley说，“癌症在进化，我们控制癌症的策略需要考虑到这一点。在未来，我们希望保持对这些不断进化的肿瘤的长期控制。CTVT是非常吸引人的，这是因为它向我们展示了癌症如何在长期内进化。”

　　不祥的征兆出现

　　人类存在传染性癌症的例子，但它们仍然是极其罕见的，而且从未扩散到第二个宿主之外。然而，其他的动物不那么幸运，并且可能成为一系列传染性癌症的牺牲品，这些癌症影响的严重程度各不相同。

　　1996年，一种神秘的疾病开始席卷塔斯马尼亚岛（Tasmania）中部高地的动物群体。这个岛上的袋獾死于一种可怕的面部肿瘤。起初，病毒被认为是这种迅速蔓延的流行病的罪魁祸首。但是当研究受影响的袋獾的DNA指纹时，科学家们有了一个惊人的发现。肿瘤细胞在遗传上与袋獾自身的健康细胞不同，但是它们与从其他的患有这种面部肿瘤疾病的袋獾体内提取出的肿瘤细胞在遗传上相匹配。这就好像是这些肿瘤细胞发生克隆并移植到每只患病的动物身上。这种疾病被确定为一种非常致命性的传染性癌症。

　　这篇评论性文章关注CTVT，它导致奇形怪状的渗出的影响狗生殖器区域的肿瘤。当这些研究人员对来自这些肿瘤的细胞进行测序时，所获得的结果反映了在袋獾中观察到的情形。所有的癌细胞都具有一系列并不出现在狗的健康细胞中的遗传变异。这导致他们作出一个令人吃惊的结论：CTVT并不仅仅是一种偶尔在狗身上出现的疾病。它仅在一只狗身上出现一次，从那以后就一直从一种狗宿主传播给另一种狗宿主。

　　当对两只患有CTVT的狗（一只来自巴西，另一只来自澳大利亚，它们属于不同的品种）进行研究时，它们的肿瘤细胞都具有近200万个未在正常的狗DNA中发现的突变。虽然CTVT基因组与原始狗基因组相差很大，但随着时间的推移，它仍然非常稳定。

　　狗年

　　与摧毁袋獾的无情癌症不同的是，CTVT很少致命。相反，它通常会在被狗的免疫系统清除之前持续存在几个月的时间。

　　在这项新的研究中，Adrien Baez-Ortega及其同事们针对CTVT开展研究，揭开了这种疾病的不寻常故事。Baez-Ortega对来自全世界的546只狗的肿瘤进行了测序。结果显示CTVT具有悠久的历史，由狗传播了4000~8500年。对于像Maley和Shibata这样的进化生物学家来说，这些发现具有启发性，部分原因在于CTCV似乎在它传播到世界各地之前就已经停止了进化。

　　新方向

　　对来自诸如CTVT之类的传染性癌症的细胞的研究为对人类癌症产生感兴趣的生物学家提供了有价值的线索。研究世界各地的体细胞进化，并在相当长的时间跨度内进行研究，有助于科学家们了解癌症进化过程中的微妙动态变化。（相反，随着时间的推移，观察单个患者体内的细胞的生死是非常困难的。）

　　也许CTVT基因组测序产生的最为重要的观察结果是癌症并不是一种不可避免的进展性疾病。相反，肿瘤可能达到一个最佳状态，随着时间的推移稳定下来，因而在生物适应性---生存和繁殖的能力---方面没有或几乎没有进一步的提高。

　　通常而言，肿瘤持续存在并通过产生大量突变而造成严重破坏。虽然其中的大多数突变对癌细胞存活没有影响，甚至是有害的，但是少数突变赋予了这些细胞的适应性优势，提高了它们的存活率。这些突变称为驱动突变，顾名思义，它们是癌症成功地进行无情扩张的原因。驱动突变产生能够抵抗癌症治疗的癌细胞。

　　这似乎表明CTVT自诞生以来一直在经历中性进化，积累的突变并不影响适应度。因此，CTVT在狗身上的成功产生似乎只需要对基因组进行少量的微调。CTVT缺乏持续的自然选择也表明这种疾病对狗的生存和繁殖没有显著影响。

　　CTVT随时间的推移稳定下来为抑制和控制某些生长缓慢的对传统治疗产生抗性的人类癌症（比如前列腺癌）带来了希望。这可能通过所谓的适应性疗法来实现，这种适应性疗法寻求限制肿瘤生长，相比之下，旨在完全根除的积极性疗法总是导致抵抗性的通常致命性的细胞变体产生。在美国亚利桑那州立大学的合作下，梅奥诊所亚利桑那分校将很快开展一项初期临床试验，以测试这种方法在转移性乳腺癌中的效果。

　　对CTVT中细胞进化的持续探索似乎可以为一系列人类癌症中的复杂细胞轨迹和遗传转化提供进一步的见解，并启发解决这种疾病的创新方法。

　　Maley说道，“大多数癌症在与宿主一起死亡前仅能进化几十年。CTVT是一项令人难以置信的自然实验，它向我们展示了癌症达到最佳状态并不需要太多。令人惊讶的是，即使它感染了世界各地不同环境中所有不同品种的狗，它几千年来没有产生额外的适应性。”