Science：细胞死亡途经原是救命之路

　　 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶 caspase 是一组与细胞因子成熟和细胞程序性死亡有关的蛋白酶。 caspase 蛋白酶家族也称为 ICE/CED-3家族，是秀丽隐杆线虫死亡基因CED-3的同源物，由14个家族成员 caspase 1-14组成。由于 caspase 家族对细胞的调控起着举足轻重的作用，与癌症、心血管疾病、糖尿病、神经损伤及炎症反应等密切相关。深入了解 caspases 被视作是认识及更有效治疗人类疾病的一个热点方向。

　　酵母的meta caspase 蛋白是多细胞生物体中执行细胞自杀（程序性细胞死亡）任务的 caspases 的祖先酶。一些研究表明，借助于meta caspase 1 ( Mca1 )单细胞真核生物也能够执行程序性细胞死亡。

　　然而，在发表于6月20日《科学》（Science）杂志上的一项研究中，来自哥德堡大学的Malmgren Hill却发现 Mca1 对酿酒酵母的寿命发挥正面影响，尤其是当蛋白质稳态受损之时。 Mca1 帮助降解了衰老过程中积聚或是急性应激产生的错误折叠蛋白，由此确保了持续生成无不溶性聚集物的健康子细胞。

　　Mca1 并没有改善蛋白质折叠，而是支持了错误折叠蛋白质的降解。Malmgren Hill等证实缺失 Mca1 的细胞蛋白质聚集物和氧化蛋白质的总量增高与生存降低有关。此外，他们还揭示出了 Mca1 作用的模式。证实 Mca1 增进寿命的这一作用依赖于伴侣蛋白 Hsp104 ，这一蛋白可以解开蛋白质聚集体，对于分裂细胞中蛋白质聚集体的不对称分离起至关重要的作用。此外，蛋白酶体也是 Mca1 发挥所有效应的必要条件。

　　新研究由此挑战了在单细胞真核生物中 caspases 作为一种利他性的自杀机制被激活，为群体中的年轻细胞和健康细胞提供营养这一传统观点。研究数据表明从进化的角度看， caspase 激活是帮助细胞在错误折叠蛋白质累积引起的毒性压力下生存的保护性反应的一个组成部分。当错误或是过于强烈地激活时， caspase 活性有可能会变成非选择性的，导致典型的 Mca1 依赖性的细胞程序性死亡。而在后生动物中 caspase 激活的功能有可能主要是细胞自发性保护和细胞重塑。

　　作者们认为，利他主义有可能并不存在于细胞之间。生与死看起来就像是一对近邻，救命的东西或许也会变成致命之物。因而，利用对于 caspase 功能的一些认识选择性打破生或死之间的平衡来治疗某些疾病将有可能是一个挑战。

　　原文检索：

　　Sandra Malmgren Hill, Xinxin Hao, Beidong Liu, and Thomas Nyström. Life-span extension by a meta caspase in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Science, 20 June 2014； DOI：10.1126/science.1252634