Science：结构上揭示核小体依赖性的cGAS抑制机制

　　在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员首次确定了先天免疫系统中一种名为cGAS的关键DNA感应蛋白与核小体结合在一起时的高分辨率结构，其中核小体是细胞核内最重要的DNA包装单位。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis of nucleosome-dependent cGAS inhibition”。

蛋白cGAS（蓝绿色，顶部）与核小体结合在一起时的首个高分辨率结构，图片来自UNC-Chapel Hill。

　　这项研究详细揭示了我们细胞内的核小体如何阻止cGAS无意中触发人体对自身DNA的先天免疫反应。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校医学院生物化学与生物物理学副教授Qi Zhang博士和北卡罗来纳大学教堂山分校艾谢尔曼药学院化学生物学与药物化学助理教授Robert McGinty博士。

　　Zhang说，“检测和响应来自细菌和病毒病原体的外来DNA是宿主防御的最基本机制之一。更深入地了解这种重要的DNA传感蛋白的功能和调节将对基础研究和对改善人类健康至关重要的cGAS靶向疗法的人体转化产生深远影响。”

　　McGinty说，“这项研究得益于低温电镜技术的最新进展，这种技术使得科学家们，比如我们团队中的科学家，能够以前所未有的清晰度观察我们细胞内的蛋白机器。通过看到这些蛋白如何正常发挥功能，我们可以深入了解如何操纵它们的功能来治疗疾病。”

　　在哺乳动物的先天免疫系统中，这种称为环状GMP-AMP合酶（cGAS）的蛋白检测外来DNA或受损的“自身”DNA。在检测到DNA后，cGAS会合成环状GMP-AMP（cGAMP），作为一种第二信使分子，cGAMP激活cGAS-STING信号通路，以对抗感染、炎症性疾病和癌症。

　　由于cGAS是一种“通用”的DNA传感蛋白，因此必须对它进行调控，以区分致病性DNA和人体自身的健康DNA，避免任何意外的免疫反应。之前的研究已表明，cGAS富集在我们基因组DNA存储的细胞核内，但cGAS如何忽视我们自身的健康DNA仍然是个谜。

　　利用2019年成立的北卡罗来纳大学教堂山分校医学院最先进的冷冻电镜核心设施，Zhang和McGinty实验室确定了cGAS与核小体结合在一起时的3.3埃分辨率的冷冻电镜结构。这种结构显示cGAS利用两个保守的氨基酸锚定在核小体表面的负电荷的酸性口袋（acidic patch）上。这些蛋白-蛋白之间的相互作用使得核小体占据了cGAS上的一个关键的DNA传感表面，并阻止cGAS进入它的功能活跃的DNA结合状态。结合诱变和功能测定，这项研究为cGAS如何在细胞核中维持静止、抑制状态在近原子分辨率下进行了描述。

　　McGinty说，“这些发现这些发现重塑了cGAS调控的当前模式，并举例说明了核小体在调控不同蛋白功能中的作用。”

　　Zhang补充道，“生物医学科学家们将能够把我们的研究应用于免疫学、癌症生物学和基因调控等领域，以及感染、炎症性疾病和癌症的药物发现。”