Science：绘制“垃圾DNA”的新技术

　　在很长一段时间内被认作是“垃圾DNA”，我们现在知道了基因间的一些区域也执行着至关重要的功能。这些DNA区域突变可以严重损害人类的发育，有可能在生命后期导致一些严重的疾病。然而直到现在，都难以寻找调控DNA区域。

　　德国慕尼黑工业大学计算生物学教授Julien Gagneur，马克斯普朗克生物物理化学研究所(MPI) 的Patrick Cramer教授领导科学家们，现在开发出了一种方法来寻找活化和控制基因的调控DNA区域。

　　我们DNA中的基因包含着详细的蛋白质装配指令，这些蛋白质“工人”执行和控制着我们细胞中几乎所有的过程。为了确保每种蛋白都在适当的时间及我们身体的正确部位完成任务，对应基因的活性必须受到严格控制。基因间的DNA调控区域接管了这一功能，充当了复杂的控制机器。

　　马克斯普朗克生物物理化学研究所所长Patrick Cramer教授解释说：“一些DNA调控区域对于人类发育、组织保护和免疫应答等至关重要。此外，它们还在各种疾病中起着重要的作用。例如一些罹患癌症或心血管疾病的患者显示许多突变恰好存在于这些DNA区域中。”

　　当DNA调控区域活化时，它们首先会被拷贝成RNA。Julien Gagneur 教授说：“对于我们研究人员而言这些生成的RNA分子有一个大缺点：细胞会很快降解它们，因此直到现在都难以找到它们。但恰好这些短寿的RNA分子往往充 当了重要的分子开关，在我们身体的某个部位特异地激活了所需的基因。没有这些分子开关，我们的基因就不会发挥功能。”

　　为短寿分子开关提供一个锚

　　Cramer研究小组成员Björn Schwalb和Margaux Michel，以及Gagneur研究小组的科学家Benedikt Zacher，现在成功地开发了一种高度选择性的方法——TT-Seq（短暂转录组测序）方法来捕获并鉴别甚至非常短寿的RNA分子。研究结果发布在6月3日的《科学》（Science）杂志上。

　　为了捕获这些RNA分子，三位年轻的研究人员采用了一种策略：他们提供给细胞一种分子在几分钟内充当一种锚（anchor）。细胞随后将这种锚整合到了实验过程中它们生成的每个RNA中。有了这种锚的帮助，科学家们最终能够从细胞中搜寻出短寿的RNA分子，并检测它们。

　　Cramer 解释说：“我们用TT-Seq方法捕获的RNA分子提供了在某个时刻细胞中所有活化DNA区域——基因以及至今难以找到的基因间调控区域的快照。”“利用 TT-Seq我们现在拥有了一个合适的工具更多地了解在不同细胞类型中基因的受控机制以及基因调控程序的运作机制，”Gagneur补充说。

　　在许多情况下，研究人员已很好地认识了在某种疾病中起作用的基因，但却不知道相关的分子开关。以Cramer和Gagneur为中心的科学家们希望 能够利用这种新方法来揭示出一些在疾病出现或过程中起作用的关键机制。下一步，他们希望能够将他们的技术应用于血细胞以更好地了解艾滋病患者的HIV感染 过程。

　　荷兰癌症研究所遗传学教授Reuven Agami与和同事们应用CRISPR搜寻了整个基因组中的调控增强子元件。他们将Cas9核酸酶靶向了从前鉴别出的两个转录因子p53与雌激素受体 α(ERα)的增强子元件——这些转录因子结合DNA序列远距离调控了基因表达。在癌症中p53和Erα频繁发生突变及失调控。这一小组发表在2016年 1月11日Nature Biotechnology杂志上的研究结果，阐明了两种蛋白的关键增强子序列，证实了CRISPR在系统研究非编码DNA序列中的实用性（Nature Biotechnology：利用CRISPR筛查人类基因组“垃圾”DNA ）。

　　首次在全基因组范围内分析短串联重复序列(short tandem repeats，STRs)的特征，来自哥伦比亚大学工程学院及纽约基因组中心的研究人员领导的一个计算遗传学家小组，证实了过去被视作为是中性或“垃 圾”的STRs实际上在调控基因表达中发挥了重要的作用。这项研究工作揭示出了调节基因表达的一类新的遗传变异，相关论文发布在2015年12月7日的 Nature Genetic杂志上（Nature子刊再证“垃圾”DNA的重要性）。

　　来自加州大学旧金山分校，麻省哈佛Broad研究院，以及耶鲁大学医学院的研究人员研发出了一种新型运算工具，能深入挖掘已有DNA数据库资料。利 用这一方法，他们发现了某些DNA突变如何通过遗传传递疾病的。由此，再一次研究人员发现了所谓“垃圾”DNA序列的新意义，这些看似随机分布的短DNA 序列实际上对于人类生理学具有重要意义。这一研究成果公布在2014年10月29日的Nature杂志上。