Science：血细胞中的Y染色体丢失导致男性比女性更早死亡

　　男性血细胞中的Y染色体丢失与疾病和死亡率有关，但尚未发现明确的因果关系。如今，在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学等研究机构的研究人员发现白细胞中的Y染色体丢失会导致男性心脏纤维化的产生、心脏功能受损和死于心血管疾病。相关研究结果发表在2022年7月15日的Science期刊上，论文标题为“Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality”。

　　男性平均比女性早死几年，这一差异与男性白细胞中Y染色体丢失有关。这种在生命中发生的遗传变化被称为镶嵌式Y染色体丢失（mosaic Loss Of Y, mLOY）。它非常常见，至少在20%的60岁男性和40%的70岁男性中发现。以前的研究已表明，血液中存在mLOY的男性患年龄相关疾病---比如癌症和阿尔茨海默病---的风险增加。这项新的研究确定，白细胞中存在mLOY的男性死于心血管疾病的风险也会增加，这是人类最常见的死亡原因。

　　然而，以前还不知道白细胞中存在mLOY是否对其他器官的疾病进展有直接影响。在这项新的研究中，这些作者使用基因编辑工具CRISPR来构建白细胞中存在mLOY的小鼠模型，并且基于此描述了一种新的因果关系。他们发现mLOY对小鼠的内脏器官造成了直接损害，而且带有mLOY的小鼠比没有mLOY的小鼠生存期更短。

　　论文共同通讯作者、乌普萨拉大学免疫学、遗传学与病理学系副教授Lars Forsberg说，“在这项新研究使用的小鼠模型中，小鼠的Y染色体被清除，以模拟人类的mLOY状况，我们分析了这所产生的直接后果。对携带mLOY的小鼠的检查显示，心脏中的瘢痕形成（也称为纤维化）增加。我们观察到mLOY导致心脏纤维化，从而导致心脏功能的下降。”

　　这些作者还能够通过人类流行病学研究来证实小鼠中存在的这一因果效应，在人类中，他们发现mLOY是男性心血管疾病死亡的一个新的重要风险因素。这些人类流行病学研究是利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据进行的，英国生物样本库包含了研究开始时50万名年龄在40-70岁的正常老化个体的基因组和健康信息。在研究开始时血液中存在mLOY的男性在大约11年的随访期间，死于心力衰竭和其他类型的心血管疾病的风险增加了约30%。

　　Forsberg说，“我们还观察到，血液中存在mLOY的白细胞比例较高的男性，死于心血管疾病的风险更大。这一观察结果与小鼠模型的结果一致，表明mLOY对人类也有直接的生理影响。”

　　这些作者首次描述了血液中存在的mLOY导致其他器官疾病的机制，并进一步确定了一种可能的治疗方法。他们发现，小鼠心脏中某种类型的白细胞---所谓的心脏巨噬细胞---中存在的mLOY会刺激一种已知的信号通路，导致心脏纤维化加剧。当他们在小鼠中用一种TGF-β中和抗体阻断这一信号通路时，由mLOY引起的心脏的病理变化可以被逆转。

　　这些结果提示着靶向Y染色体缺失的影响可能有助于男性活得更长、更健康。他们指出，作为一种潜在的治疗方案，吡非尼酮（pirfenidone）已经被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗一种称为特发性肺纤维化的肺部瘢痕。该药物也正在接受测试，用于治疗心力衰竭和慢性肾脏疾病，这两种疾病也存在组织瘢痕化。他们认为Y染色体缺失的男性可能对这种药物以及正在开发的其他类别的抗纤维化药物反应特别好，不过还需要更多的研究来确定这一点。

　　Forsberg补充说，“mLOY和心脏纤维化之间存在关联性非常令人关注，特别是考虑到针对心力衰竭、肺部纤维化和某些旨在抵消纤维化发作的癌症的新治疗策略。存在mLOY的男性可能是一个对这种治疗反应特别好的患者群体。”