Science：重大突破！一类新型抑制剂可高效阻止神经变性

　　在一项新的研究中，来自德国海德堡大学的研究人员发现了一种位于神经连接（即突触）处的通常会激活一种保护性遗传程序的特殊受体当位于突触外时如何导致神经细胞死亡。这种在神经退行性过程方面的重要发现使得他们对治疗药物产生了全新的认识。在对小鼠模型的实验中，他们发现了一类新的保护神经细胞的高效抑制剂。正如Hilmar Bading教授指出的那样，这类新型药物首次在对抗目前无法治疗的神经系统疾病方面开辟了前景。相关研究结果发表在2020年10月9日的Science期刊上，论文标题为“Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants”。

　　图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aay3302。

　　Bading教授和他的团队着重关注是这种称为N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的受体。这种受体是一种可被生化信使分子---神经递质谷氨酸---激活的离子通道蛋白。它允许钙流入细胞。钙信号在突触中启动可塑性过程，但也会传送到细胞核中，在那里激活一种保护性遗传程序。位于神经细胞连接处的可被谷氨酸激活的NMDA受体在大脑中具有关键功能，有助于学习和记忆过程以及神经保护。但是，这种受体也存在于突触外。这些位于突触外的NMDA受体构成了威胁，这是因为它们的激活会导致细胞死亡。然而，正常情况下，高效的细胞谷氨酸摄取系统可以确保这种受体不被激活，从而确保神经细胞不受损伤。

　　这种情况在疾病的存在下会发生巨大的变化。例如，如果在中风发作后，大脑的部分区域没有得到足够的氧气供应，循环中断就会使得这种谷氨酸摄取系统无效。突触外的谷氨酸水平增加，从而激活突触外的NMDA受体。其结果是神经细胞损伤和死亡，并伴随着脑功能受到限制。突触外谷氨酸水平增加不仅发生在大脑循环紊乱期间。Bading教授解释说，“有证据表明突触外NMDA受体的毒性特性在一些神经退行性疾病中起着核心作用。”根据这位科学家的说法，这尤其适用于阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症，其结果是肌肉无力、肌肉萎缩以及视网膜退化，甚至可能在病毒或寄生虫感染后出现大脑损伤。

　　虽然位于神经元连接内部的可被谷氨酸激活的NMDA受体有助于建立一个保护罩，但在突触外，它们从聪明善良的杰基尔（Jekyll）博士变成了到处惹是生非、作恶多端的海德（Hyde）先生。Bading教授继续说道，“了解为什么突触外NMDA受体会导致神经细胞死亡是开发神经保护疗法的关键。”这正是海德堡研究人员的努力方向。在对小鼠模型的实验中，他们能够证明在突触外发现的NMDA受体与另一种称为TRPM4的离子通道蛋白形成一种“死亡复合物”。TRPM4蛋白在体内具有多种功能，在心血管系统和免疫反应中都有作用。根据Bading团队的最新发现，TRPM4赋予突触外NMDA受体的毒性。

　　利用分子方法和蛋白生化方法，Bading团队确定了这两种发生相互作用的蛋白的接触面。有了这些知识，他们使用基于结构的搜索来确定可能破坏这种结合的物质，从而拆除和灭活 这种“死亡复合物”。这类新的抑制剂---海德堡研究人员称之为“界面抑制剂（interface inhibitor）”，这是因为它们破坏了在突触外NMDA受体和TRPM4之间的接触面形成的化学键---被证明是神经细胞的极有效保护剂。Bading教授解释道，“我们在这项研究中使用了一类具有全新作用机制的治疗剂。界面抑制剂给我们提供了一种可以选择性地去除突触外NMDA受体毒性的工具。”

　　Bading教授和他的团队已经能够在中风或视网膜变性的小鼠模型中证实这类新型抑制剂的功效。根据他们的说法，人们有充分的理由希望这类界面抑制剂---作为广谱神经保护剂口服---为目前无法治疗的神经退行性疾病提供治疗方案。“然而，鉴于新的药物必须首先通过一系列临床前和临床测试阶段，它们被批准为人类使用的药物可能还需要数年时间。”