Nature：核医学检验面临的困境

　　由于核医学应用暴露出了一系列问题，所以很多医疗器械生产企业都在想办法开发不依赖核反应(nuclear reactor)的医疗设备。

　　2009 年，有两个研究用核反应堆被关闭，进行修理和维护。这一点也不奇怪，因为这两个核反应堆已经运行了50多年。可是这两个核反应堆却为全世界提供了绝大部分的放射性示踪剂——锝99m(technetium-99m, 99m Tc)。每天在全世界大约有7万人会注射这种同位素标记的示踪剂。这两个反应堆一关闭，全世界的医院都紧张了。

　　由于买不到示踪剂，临床医生不得不取消与病人的检查预约，推迟手术，或者转而采用更加古老的、让患者接受更多放射线照射的诊断技术。“这次同位素示踪剂短缺就和停电的后果是一样的。”上述这两个被关闭的反应堆中的一个反应堆——位于荷兰的High Flux反应堆(High Flux Reactor at Petten in the Netherlands)的负责人Ronald Schram这样评价道。

　　这一次事件也让我们意识到，全世界的医学同位素产品供应链是非常脆弱的，严重依赖四台由政府资助的、在上世纪五六十年代建造的核反应堆。同位素供应一直都在出问题，最近的一次就发生在上个月——加拿大的Chalk River核反应堆(Canada’s Chalk River reactor)突然关闭了好几天。所以同位素供应短缺的问题也变得日益严重。Chalk River核反应堆为全世界提供了1/3的同位素产品，可是该反应堆也将于2016年关闭。

　　可是对于核工程师Greg Piefer来说，这一次的危机反倒是一次难得的机遇。2005年刚刚在美国威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin–Madison)拿到核工程学博士学位的Piefer一直都希望使用粒子加速器(particle accelerators)来生产锝(铀转换而来)，而不希望使用麻烦多多的核反应堆。不过当时他的想法并没有引起太多的重视。可是2009年之后，政治家们也开始关注这个问题，希望寻找到新的途径生产医用同位素，在美国这一需求显得最为迫切，因为美国每年使用的医用同位素占全世界用量的一半以上，可是在美国本土却完全不生产这类产品。就这样，Piefer和其他一些与他一样有眼光的企业开始受到了人们的关注。

　　技术难题

　　包括Piefer所在的SHINE医学技术公司(SHINE Medical Technologies in Madison)在内，在北美至少有五家公司和机构都在开发生产医用同位素的新技术，他们预计在未来几年之内就可以进行商业化生产。现在还看不出哪家公司的技术会最终胜出，也不知道他们的新技术是否就一定能够取代传统的核反应堆方法，还是能够彻底扭转医用同位素短缺的现状。“医用同位素短缺的问题在 2015至2016年间会达到顶峰。” Schram这样认为。

　　99m Tc通常也被称作是现代医学影像诊断学界的“苦力”，因为在全世界核医学应用领域使用的放射性同位素当中大约有80%都是99m Tc，其中有90%都是用于医学诊断。这种能够发射γ射线的同位素半衰期只有6小时，它们可以被附加到诊断分子上，通过这些靶向分子的作用富集到待诊断的目标器官里，然后利用单光子发射计算机断层扫描设备(single-photon emission computed tomography, SPECT)收集这些射线信号，为医生们提供详细而又精确的诊断信息。通常使用这类技术来观察心肌供血情况，也可以观察肿瘤是否已经扩散到骨骼或大脑中等情况。

　　99m Tc在医学领域里的用途非常广，而全球经济贸易体系又为该产品走向世界创造了极为便利的条件。这趟世界之旅起源于美国，美国提炼出浓缩铀并制成浓缩铀板，然后运至世界各地的核反应堆，生产出99m Tc医用同位素商品。每一块浓缩铀板会在核反应堆炉里被超热中子(neutrons)烘烤1周，这样大约有6%的铀会裂变生成钼 99(molybdenum-99, 99Mo)。99Mo的半衰期长达66个小时，然后会慢慢蜕变成Tc。全世界的医院使用的都是钼放射性同位素发生器(moly cows)，这是一种涂料桶大小的装置，里面装着与氧化铝密切结合的99Mo。

　　据在比利时BR2核反应堆(BR2 reactor in Mol, Belgium)专门负责生成同位素的Benard Ponsard介绍，目前核反应堆技术是生产Mo最有效率的一种方式。很多人也都同意这个观点。在上世纪90年代，加拿大政府计划修建新的核反应堆，以防止出现医用同位素供不应求的情况，但是该计划在2008年终止，因为发现核反应堆有很多技术问题，如果要解决这些问题从经济学角度考虑是得不偿失的。于是很多其他国家都开始争相来填补这块市场空白。比如BR2公司就计划在2014年底之前扩大他们的医用同位素产能。澳大利亚悉尼南部的OPAL反应堆也计划到2017年时使目前的医用同位素产能增加4倍。阿根廷和中国也都有意修建新的核反应堆，或者提升现有的产能，详见“扭转同位素供应困局”。

　　这意味着未来会出现大量的医用同位素产能。但还是会有问题。比如美国能源部(Department of Energy)于2009年为了解决同位素供应分配问题而设立的美国国家同位素发展中心(US National Isotope Development Center)的负责人Robert Atcher就认为，在当前医用同位素如此短缺的情况下，新的核反应堆可能也不能提供足够的医用同位素解决目前的这个难题。

　　扭转同位素供应困局

　　目前，全世界只有几个核反应堆能够生产99m Tc这种应用最为广泛的医用示踪剂。不过这些核反应堆中很多都已经老化，很快就得关闭，不能再继续生成同位素产品了，这就给全世界留下了一个极大的同位素供应缺口。

　　虽然新的核反应堆有望在未来几年里改变全世界医用同位素的供应情况。但还是有一些科研人员在开发新的、不需要使用核反应堆或铀核材料的同位素制造方法。这些方法几乎不会产生核废料。涨价

　　更关键的问题是价格，核反应堆技术生产的钼(molybdenum)的价格很有可能会飙升。由于核反应堆同时也具有研究用途，所以政府往往都会给予一定程度的补助，因此能够以低于市场价的价格出售出产的钼。这样一来，商业化运作的公司就没有动力投资兴建新的反应堆，这就引发了法国巴黎经济合作与发展组织下属的核能源机构(Nuclear Energy Agency of the Organisation for Economic Co-operation and Development in Paris)提到的价格危机。核能源机构主张政府停止给核反应堆提供补贴。根据该机构核发展部门的负责人Ron Cameron介绍，如果政府停止补助，那么钼的价格会上涨7倍。此外，美国也因为担心别国制造核武器而决定停止出口高浓缩铀。到2020年时，核反应堆只能够使用低浓缩铀为材料进行生产，这又会使钼产品的价格再另外上升40%。Atcher估计，最后经销商拿到的价格会是一个天价，他认为会比现在上涨 15倍。

　　迫于这样的压力，很多人都开始寻找替代的方法。加拿大国家粒子及核物理实验室(Canada’s national laboratory for particle and nuclear physics in Vancouver, TRIUMF)核医学部门的负责人Paul Schaffer认为，各个医疗机构可不愿意从新建的、但是很远的核反应堆(新建这些核反应堆每一个都需要数亿美元)那里购买医用同位素产品，他们更愿意从本地使用小型医用回旋加速器(cyclotrons)技术的厂商(兴建这种工厂只需要数百万美元)那里购买医用同位素产品。Schaffer所带领的团队也持同样的观点。

　　如果使用回旋加速器，就不再需要核反应堆和浓缩铀了。在回旋加速器里，一束被加速的质子会轰击100Mo，使其直接裂变成99Tc。99Tc的半衰期只有6个小时，所以它不能进行长途(时间)运输。这样，一台回旋加速器的覆盖半径就只有400公里。所以在主要城市周围都必须建立回旋加速器。TRIUMF的发言人Tim Meyer认为，这个计划并没有看起来那么宏大，其实有很多医院早就自己购置了回旋加速器，自己生产同位素，供正电子发射断层摄影(positron emission tomography)成像诊断等影像诊断操作使用。

　　今年6月，TRIUMF宣布，他们有一台升级版的回旋加速器，只要运行一整夜，就可以生产出足够满足整个温哥华市核医学诊断需要的同位素产品。“如果采用TRIUMF的升级方法，全加拿大现有的几十台回旋加速器足以满足全加拿大90%的人口(50%的地区)的医疗需求。” Meyer介绍说。目前Meyer他们正在等待加拿大健康监管当局的批准。不过Schaffer认为，这些回旋加速器到2016年时不能满足加拿大本国的需要，不过他也提到：“在很长一段时间之内，分散供应还是可以的。”

　　很多其他国家也对这种技术抱有浓厚的兴趣。加拿大高级回旋加速器系统公司(Advanced Cyclotron Systems)就是一家专门销售回旋加速器的公司，他们现在也正在利用回旋加速器生产锝。目前英国、沙特阿拉伯、泰国等国家都已经对他们的产品表示出了浓厚的兴趣。据该公司市场部的副总监John Taylor-Wilson介绍，很多国家的卫生管理部门也对他们的技术非常感兴趣。

　　不过Atcher却不认为这种技术对美国会带来太大的帮助，因为美国大部分医院都拥有低功率的回旋加速器，可是这种设备生产不了太多的锝。而且如果某一台回旋加速器不巧出现了问题，那么它所覆盖的地区可就又“断供”了。

　　妙招

　　Piefer也有一个方案，他的方案不像回旋加速器技术这么彻底地抛弃了现有的生产和销售模式。他们还是打算使用现有的营销网络，不过他们放弃了昂贵的核反应堆。

　　Piefer 所在的SHINE公司计划使用线性加速器(linear accelerator)轰击2H离子，使其变成氚气(tritium gas)，释放出氦(helium)和超热中子(neutrons)。这些超热中子流要比核反应堆里的弱好几个数量级，不过这种技术不使用小型的高浓缩铀盘，而是让超热中子流加热好几百升的低浓缩铀盐。然后使用离子交换柱(ion-exchange resin)洗脱出成品钼。未发生裂变的铀盐可以继续使用。据Piefer介绍，虽然这种技术也会产生核废料，但是要比核反应堆技术产生的核废料少得多。

　　Piefer 希望能够在美国威斯康辛州建设这样一家工厂，据他介绍，这家工厂如果建成将能够满足美国一半(大约是全世界总需求量的1/4)的同位素需求。不过他们目前还没有动工，因为他们和美国其他需要涉及铀材料的公司一样，必须等待美国核原料管理委员会(Nuclear Regulatory Commission)的审批。这又需要再投入1.5亿美元，美国能源部已经投入了3000万美元了。Piefer表示，如果有足够的经费，他们可以在 2016年年底之前投入生产，这恰好就是Chalk River核反应堆关闭的时间。

　　不过Piefer也面临着同城竞争。在麦迪逊市还有另外一家医用同位素生产企业，那就是北极星公司(NorthStar)，该公司也打算在未来的几年内为美国一半的医院提供医用同位素产品。而且他们还计划未来使产能再增长一倍。他们和SHINE的计划简直是出奇的一致。Piefer表示，这场同城德比让他们既兴奋又紧张。

　　SHINE公司一方面抛弃了核反应堆，另一方面又保留了铀作为生产的原材料，北极星公司就不一样了，他们不用铀，可是却要使用核反应堆，至少在开始时需要用到核反应堆。北极星公司的短期计划是使用密苏里大学(University of Missouri in Columbia)里的研究用的核反应堆，用超热中子轰击钼98，使其变成钼99。这个反应很容易发生，而且反应速度非常快。不过这个工艺也有另外的问题，那就是很难将钼99产物与钼98原料分离开。可是传统的核反应堆方法就很容易将钼99产物与铀原料分开。所以北极星公司必须开发出一种新的反应器替代同位素发生器。结果他们就推出了一个微波炉大小的玩意儿，这个设备还配备了电脑、一堆管子和瓣膜来提纯锝，这比医院里现在用的离子交换柱纯化设备要复杂得多。

　　今年3月，北极星公司向美国食品与药品监督管理局(FDA)递交了新药申请，希望证实他们的这种锝产品与目前医院里广泛使用的同位素没有差异。北极星公司的首席科学官James Harvey希望他们能够在今年年底之前得到答复，他说道：“密苏里项目将于2014年年中完全投产。”

　　北极星公司还有一个雄心勃勃的长期计划，将完全抛弃核反应堆设备。他们计划使用线性加速器产生的高能光子轰击钼100，使其释放出中子，变成钼99。加拿大温尼伯市的非营利组织——Prairie同位素生产机构(Prairie Isotope Production Enterprises,a non-profit firm based in Winnipeg, Canada)也在开发类似的技术，不过他们的规模要小一些。北极星公司如果获得了FDA的批准，他们的“微波炉”同位素发生器也会投入使用。虽然北极星公司已经投入了5000万美元，他们还需要更多的钱才能让这个项目启动起来。Harvey也说不准还差多少钱，不过他估计至少还差1.5亿美元。

　　不过Atcher对北极星公司和SHINE公司的项目都不看好。他说道：“简单地说，这两家公司都是初创型的公司。2016年也不太远了，他们的时间所剩无几。”

　　市场的力量

　　这些问题其实没人能够给出一个真正的答案，利用这些新技术生产的锝价格会是多少?这些技术是否能够取代核反应堆技术，满足市场的需求?“很明显，每一个参加这场竞争的选手都有自己的秘密武器，他们都认为自己能够一招制敌。” Meyer这样说道。不过经济活动的不确定性本质还是让通用(General Electric)和Babcock & Wilcox这样的大公司不敢妄动，虽然他们最开始也对开发医用同位素产品表示出了兴趣，不过都在去年相继退出了这个领域。

　　Atcher认为，核反应堆还是会胜出的。其他的几项技术则前途未卜。Schaffer认为，各项技术的长期表现还是由市场来决定的。他把同位素市场比作电力市场，他们有核电、风电、水电和太阳能发电等不同的发电技术。而每一种技术所对应的电价则完全决定了它们各自的市场份额。他认为同位素市场会是一样的情况。

　　那么到2016年Chalk River核反应堆关闭时医院会遭遇同位素荒吗?“从纸面上来看，好像不会。不过这是个动态的过程，谁都说不准。” Schaffer是这么认为的。Cameron则更加冷静，他只有看到每一个公司的每一种技术都正式投产之后才能够做判断，他说道：“我们要算一下才能知道会不会存在供应缺口。”

　　所有这些不确定性都让Verzijlbergen这些医生非常担心。他说道：“现在很多人都非常乐观，但是我们需要确实的证据。从医生和医院的角度来讲，我们更关心同位素供应是否稳定、可靠。” Verzijlbergen还非常担心未来几年里，他将不得不告诉病人这样一个消息——“由于同位素供应不足，所以你不能做这个检查，尽管这个检查对你非常重要。”