Nature：琥珀酸，让小鼠脂肪燃烧

　　通常，减肥有两种方式：少吃（减少热量的吸收）、运动（消耗更多卡路里）。7月18日，《Nature》期刊新发表一篇文章，揭示了一种更为简单的方式，有望为解决人类肥胖问题提供指示。

　　哈佛大学医学院、Dana–Farber癌症研究所的科学家们找到了一个“神秘分子”——琥珀酸（succinate），证实它可以激活小鼠体内的棕色脂肪，促进脂肪燃烧。

　　棕色脂肪“特殊”的地方

　　众所周知，我们机体含有两类颜色截然不同的脂肪细胞：白色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪堆积在皮下，负责储存多余热量，引发肥胖；而棕色脂肪会燃烧脂肪将其转变为热量，是哺乳动物保持体温的关键。

　　相比于白色脂肪，棕色脂肪细胞含有更小的脂滴（Lipid droplets）、更多的线粒体。线粒体大家很熟悉，能量代谢的主要场所。脂滴是一种细胞器，负责调控细胞的能量平衡。

　　为什么线粒体更多呢？我们都知道，线粒体中能量代谢的主要通路是三羧酸循环（TCA）——将葡萄糖、乳酸和脂肪等营养物质降解为二氧化碳，并利用存储于营养物质中的能量产生高能电子。这些电子会进一步促进质子（氢离子，H+）从线粒体内部进入细胞器内外膜之间的空间。通常情况下，质子会通过一种跨膜复合蛋白ATPase重新进入线粒体基质中，ATPase会利用储存于质子链中的能量将ADP分子转化为携带能量的ATP分子，从而产生机体使用的大部分能量。

　　但是对于棕色脂肪而言，质子会选择另一种线粒体内膜蛋白，即解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）。这种转运体会将质子运输与ATP生成过程分离，有效地将电子传递链的能量浪费掉。

　　这意味着，棕色脂肪能够将卡路里作为热能消耗掉！这一优秀的能力吸引了大家的兴趣，科学家们希望借此过程解决肥胖问题。

　　促进棕色脂肪“燃烧”？

　　如何激活棕色脂肪燃烧？关键的问题在于找到棕色脂肪消耗卡路里的“开关”。从宏观上看，这一问题的答案是暴露于寒冷中，因为寒冷会促进棕色脂肪的燃烧；从分子上看，科学家们推测：大脑感受到冷，并将这一信号通过由β-肾上腺素受体（β-adrenergic receptors）介导的过程传递给棕色脂肪。

　　但是靶向这一受体的药物并没有成功阻止肥胖。所以科学家们不得不寻找其他通路。Dana–Farber癌症研究所的Edward T. Chouchani和团队从寻找棕色脂肪特有的代谢物开始，这些代谢物在寒冷的环境中浓度会增加。最终，他们发现了琥珀酸——TCA循环中一个代谢中间体。

　　TCA循环通常被认为是发生于细胞内的过程。所以，大多数琥珀酸被同一细胞所消耗。但是，一些琥珀酸会进入血液。研究团队证实，血液中的琥珀酸会释放一个关键的机制，促进肌肉活动，所以寒冷环境下小鼠会发抖。

　　为了追踪血液中循环的琥珀酸，Edward T. Chouchani团队给小鼠注射了带有重碳同位素标记的琥珀酸。结果发现，这些琥珀酸会在棕色脂肪中优先累积。这意味着，琥珀酸与脂肪组织有关联。

　　真正有意思的是，当饮用含有琥珀酸的水持续4周后，即便食用高脂肪食物也会阻止小鼠发胖。而且，这些代谢物依赖于UCP1——琥珀酸大多数有益的代谢作用在缺乏UCP1蛋白的突变小鼠中都不存在。

　　所以，琥珀酸负责激活棕色脂肪中的热量产生、卡路里消耗。

　　琥珀酸究竟如何精确调控热量产生？在TCA循环中，琥珀酸会被琥珀酸脱氢酶催化分解，产生活性氧（ROS）分子——被认为可以促进棕色脂肪产生热量。因此，研究团队认为，琥珀酸聚集会导致琥珀酸脱氢酶的活性增加，从而上调ROS水平，最终加快卡路里燃烧。

　　然而，科学家们并不清楚，棕色脂肪细胞内TCA循环中的琥珀酸作用是否真的足以改变ROS水平、产生热量。他们推测：琥珀酸可能会引发尚未被发现的棕色脂肪信号系统；或者，身体的另外一些部位，例如大脑，同样也能感受到循环的琥珀酸，然后将信号传递给棕色脂肪促进后者燃烧。

　　“喝水减肥”？

　　当然，人类与小鼠不同，最明显的差异就是人类体型较大。因此，我们比小鼠更擅长保暖，但是散热较差。也许正因为这些原因，棕色脂肪在我们身体内所占比例要低很多。此外，随着年龄的增长，棕色脂肪会减少。这些特性可能会限制棕色脂肪的代谢活动。

　　但是，这一研究依然给了我们新惊喜。此前，我们从未认为TCA循环的中间体是代谢的关键因素。如果未来琥珀酸被证实可以促进人体的脂肪燃烧，或将为解决肥胖提供新思路。