百时美施贵宝lisocel快速实现MRD阴性缓解！

　　2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）于近日在美国佛罗里达州奥兰多召开。此次会议上，百时美施贵宝（BMS）公布了抗CD19 CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel （liso-cel，JCAR017）治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的I/II期TRANSCEND CLL 004研究的数据。

　　在数据截止时，23例既往接受过至少3种疗法（标准风险疾病）或2种疗法（高风险疾病）的CLL/SLL患者可进行安全性评估，22例患者可进行疗效评估。这些患者既往接受治疗的中位数为5（范围2-11）。所有患者（23/23）都曾接受过BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib），大部分患者（21/23）对伊布替尼难治或治疗后复发。有9例（39%）患者在接受一种BTK抑制剂（治疗时进展）以及在接受venetoclax（Bcl-2抑制剂，治疗至少3个月后没有应答）治疗后均失败。大多数患者（83%）具有高风险特征，包括17p缺失（del17p，35%，8/23）和TP53突变（61%，14/23）。患者在淋巴细胞耗竭（lymphodepletion）后接受50×10的6次方（n=9）或100×10的6次方（n=14）CAR+T细胞。

　　中位随访11个月，接受liso-cel治疗的患者中，总缓解率（ORR）为81.5%（18/22，95%CI:59.7-94.8），完全缓解率（CR）为45.5%（10/22）。在接受一种BTK抑制剂和venetoclax治疗失败的患者中，ORR为89%（8/9，95%CI:51.8-99.7）、CR为67%（6/9）。在治疗后第30天，68%（15/22）的患者已达到早期客观缓解；在6个月时保持应答的12例患者中，有10例在至少9个月后病情仍没有进展，有8例在12个月或更长时间仍没有进展。在20例可评估微小残留病（MRD）的患者中，大多数患者通过下一代测序在血液（75%）和骨髓（65%）中获得了无法检测的MRD，即MRD阴性。所有MRD阴性患者在最后的随访中仍保持这种状态。

　　上述结果证实，接受liso-cel治疗的过度预治疗（heavily pre-treated）复发或难治性CLL/SLL患者，包括ibrutinib和venetoclax治疗失败的患者，获得了持久的完全缓解，包括无法检测到的MRD（MRD阴性）。

　　该研究中，任何级别的治疗出现的不良事件（TEAE）发生在100%（23/23）的患者中，96%（22/23）的患者出现≥3级TEAE。最常见的（发生在至少25%的患者中）≥3级TEAE包括贫血（78%，18/23）、血小板减少（70%，16/23）、中性粒细胞减少（56.5%，13/23）、白细胞减少（43.5%，10/23）、发热性中性粒细胞减少（26%，6/23）、淋巴细胞减少（26%，6/23）和细胞因子释放综合征（9%，2/23）。

　　经历任何级别细胞因子释放综合征（CRS）的患者比例为74%（17/23），9%（2/23）的患者经历3级CRS。39%（9/23）的患者经历任何级别的神经事件（NE），22%（5/23）的患者经历≥3级NE。CRS的中位发病时间为4天（范围1-10天），NE的中位发病时间为4天（范围2-21天）。BTK抑制剂和venetoclax治疗无效的患者中CRS和NE的发生率和严重程度相似。74%（17/23）的患者接受了抗炎药雅美罗（RoActemra/Actemra，通用名：tocilizumab，托珠单抗）和/或皮质类固醇治疗。没有发生5级事件。

　　liso-cel由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购，这是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，之前已被美国FDA授予突破性药物资格。

　　今年1月初，百时美施贵宝宣布以740亿美元收购新基。在经历一系列波折后，这笔巨额收购最终于2019年11月21日成功完成。

　　liso-cel有望成为第3个上市CAR-T细胞疗法，该药与已上市的2款CAR-T细胞疗法诺华Kymriah和吉利德Yescarta靶向的是同一个靶标，但是接受liso-cel治疗的患者在进行嵌合抗原受体（CAR）转导之前，就预先将CD4细胞与CD8细胞进行了分离，经过分别转导的细胞随后以特定的1:1比例重新回输给患者，比其他CAR-T疗法的安全数据要更好，比如细胞因子风暴的概率更低。